1 Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Медицински и стоматологичен факултет на Университета в Рочестър, 601 Elmwood Avenue, P.O. Box 693, Рочестър, Ню Йорк 14642, САЩ

амфетамин

Резюме

1. Въведение

Тъй като епидемията от затлъстяване продължава, търсенето на ефективно решение за отслабване продължава. Диетата и упражненията предлагат разнообразни ползи за здравето, но отнемат много усилия и не винаги гарантират успех [1]. Сред пациентите с наднормено тегло и затлъстяване много от тях страдат от диабет тип 1 и представляват група, в която загубата на тегло може да предложи значителни ползи за здравето [2]. По този начин много пациенти изразяват интерес към лекарствата за отслабване с рецепта.

В Съединените щати се предлагат няколко класа лекарства за намаляване на теглото, но пазарът е доминиран до голяма степен от подобни на амфетамин аналози [3]. Четири препарата от този клас включват фентермин, фендиметразин, бензфетамин и диетилпропион. От четирите най-често се предписва фентермин. След като FDA издаде поредица от предупреждения за конкурентите Сибутрамин и Орлистат през 2010 г., процентът на предписанията за фентермин се увеличи от 82% на 98% от всички лекарства за отслабване [3]. Наскоро комбинация от Phentermine/Topamax беше одобрена от FDA и стана първото лекарство, подходящо за дългосрочно управление на затлъстяването [4].

В рандомизирани контролирани проучвания, подобни на амфетамин аналози демонстрират значителна ефикасност с намаляване на теглото с 10% или повече за период от 12 седмици при повечето пациенти [5, 6]. Комбинацията Phentermine/Topamax постига и поддържа 5-10% загуба на тегло за период от 28-56 седмици [7].

Абсолютните противопоказания на амфетаминоподобните аналози включват анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, неконтролирана хипертония, белодробна хипертония, хипертиреоидизъм, глаукома, употреба по време или в рамките на 14 дни след терапия с МАО инхибитори, психиатрични заболявания с възбудено състояние, бременност и кърмене [8 ]. По отношение на диабета не се споменава никаква индикация за неговата безопасност.

Нашият доклад за случая изследва валидността на тази препоръка. Описваме млада жена, страдаща от захарен диабет тип 1, която е развила диабетна кетоацидоза (DKA) малко след началото на амфетамин-подобен аналог.

2. Описание на случая

34-годишна афроамериканска жена реши да потърси медицинска помощ с цел отслабване. Нейната минала медицинска история включва захарен диабет тип 1, дислипидемия и болестно затлъстяване. Тя е диагностицирана с диабет тип 1 на възраст от 24 години, когато развива ДКА. Тя използва инсулинова помпа от две години. Тя съобщи, че често прескача инсулиновите болуси по време на хранене, което води до лош контрол на диабета. Последният й HbA1C е 9,2%. Тя отрече анамнеза за диабетна ретинопатия, невропатия или нефропатия. Тя не е имала епизоди на DKA след първоначалното събитие, настъпило по време на диагностицирането на диабета. Нейните лекарства включват инсулин Аспарт и розувастатин 5 mg дневно.

Тя беше предписана Диетилпропион 75 mg дневно от нейния първичен лекар. В опит да ускори загубата на тегло тя се записва в класове по зумба. Десет дни след започване на диетилпропион, пациентът развива гадене, повръщане и тежка, спазмирана околобюбикална коремна болка. По това време глюкозата в кръвта на пръстите е ≈400 mg/dL (цел 70–130 mg/dL). Пациентът смени мястото на инсулиновата помпа и ръчно приложи няколко инсулинови болуса през помпата. Тези стъпки не доведоха до подобряване на кръвната захар. След това тя инжектира инсулин с кратко действие. Независимо от това, продължителната значителна хипергликемия, заедно с гадене, повръщане и коремна болка продължават.

При пристигане в болницата кръвното налягане на пациента беше 127/72 mmHg, пулс 109 удара в минута, честота на дишане 16, насищане с O2 98% на стаен въздух и ИТМ 38 kg/m 2. Физикалният преглед разкрива тревожна млада жена в умерено бедствие. Отбелязана е суха устна лигавица. Беше оценена нежността към палпация в перибиликалната област. Нямаше охрана или CVA нежност. Останалата част от физическия преглед беше незабележителна. Кръвната работа разкрива плазмена глюкоза от 718 mg/dL, pH 7,32 (7,35–7,45), бикарбонат 16 mmol/L (22–29 mmol/L) и анионна междина 19 mmol/L (8–16 mmol/L). Анализът на урината демонстрира голямо количество кетони. Тестът за бременност в урината е отрицателен. Рентгенография на гръдния кош и КТ на корема и таза с контраст не показват остра патология.

Пациентът е приет в болницата и успешно лекуван за DKA. Тя беше преместена обратно към инсулиновата си помпа след разрешаване на DKA. Тя продължи да го използва успешно. Диетилпропионът е прекратен.

3. Дискусия

Тук представихме случай на млада жена с диабет тип 1, която разви DKA малко след започване на аналог, подобен на амфетамин с цел отслабване.

Аналозите, подобни на амфетамин, включват най-популярния клас лекарства за отслабване поради тяхната ефикасност, демонстрирана в краткосрочни и дългосрочни проучвания [3, 5–7]. Механизмът на тяхното въздействие върху теглото не е напълно изяснен. Смята се, че подобни на амфетамин аналози водят до освобождаване на норепинефрин и в по-малка степен на серотонин и допамин в хипоталамуса. Стимулиране на норадреналин на β2-адренергичните рецептори в хипоталамуса водят до потискане на апетита и последваща загуба на тегло [9].

Повишава се и концентрацията на периферен норепинефрин. Както се демонстрира след приложението на декстроамфетамин, плазменият норепинефрин може да се повиши до 400 pg/ml, ниво, сравнимо с това, постигнато по време на лека физическа активност [10, 11]. Кумулативният ефект върху концентрацията на норепинефрин е вероятен, когато лекарствата от тип амфетамин се дават в условията на остро заболяване или се комбинират с дейности, водещи до освобождаване на катехоламин, като упражнения.

Норадреналинът проявява различни ефекти в периферните тъкани, като засяга и двете α- и β-адренергични рецептори. При някои пациенти стимулиране на β-рецепторите могат да доведат до компенсиране на ефекта на α-стимулация, като по този начин се стига до тахикардия с нормално кръвно налягане. В допълнение, норепинефринът насърчава мобилизирането на липиди от бяла мастна тъкан чрез стимулиране на липолизата. Активиране на β3-адренергичните рецептори на адипоцитите индуцират активиране на аденилат циклаза и фосфорилиране на хормоночувствителна липаза от cAMP-зависима протеин киназа. Хормоночувствителната активация на липаза води до поетапно разграждане на съхраняваните триглицериди с образуване на глицерол и нестерифицирани мастни киселини (NEFA) [12]. В хепатоцитите NEFA β-окислението води до образуване на ацетоацетат-КоА и ацетил-КоА, които са основните субстрати за кетогенезата [13].

Основният ефект на норепинефрин върху кетогенезата се медиира чрез повишена наличност на субстрат. Както е показано от Krentz et al., При високи физиологични концентрации норепинефринът индуцира ускорена липолиза и значително увеличава образуването на NEFA [14]. На второ място, норепинефринът стимулира кетогенезата директно на нивото на хепатоцитите. Както се съобщава от Keller et al. [15], инфузията на норепинефрин увеличава концентрацията на кетонни тела в по-голяма степен в сравнение с концентрацията на NEFA (

%), което предполага директен чернодробен кетогенен ефект. Идеята е потвърдена допълнително от Krentz et al., Които наблюдават, че при еднаква наличност на NEFA увеличаването на плазменото ниво на норепинефрин води до по-голяма концентрация на кетон от тази, предизвикана от инфузия на хепарин. Ефектът върху чернодробната кетогенеза може да бъде още по-изразен, когато се вземе предвид спад в чернодробната циркулация и следователно при доставяне на субстрат, причинен от норепинефрин [14].

Сред кетонните тела най-забележимо увеличение в отговор на норепинефрин е β-концентрация на хидроксибутират [15]. Индуцираните от катехоламин промени в концентрациите на кетонни тела се причиняват не само от повишеното производство, но и от намаляването на скоростта на метаболитния им клирънс. Както съобщават Keller et al., Супрафизиологичните концентрации на норепинефрин водят до намаляване на скоростта на метаболитен клирънс на кетони с%,

Наблюдавани са различия между половете в отговор на катехоламини [16]. Съответното повишаване на нивото на норепинефрин, подобно на това, наблюдавано по време на умерено физическо натоварване, води до по-високо освобождаване на глицерол и концентрация на NEFA при жените в сравнение с мъжете. Това показва по-силен липолитичен отговор на норепинефрин при жените; също така по-висока скорост на окисляване на мазнините, както се демонстрира от по-ниско непротеиново съотношение на дишането, е установена при жените в сравнение с мъжете [16]. Това може да представлява еволюционна адаптация при жените, за да позволи по-ефективно мобилизиране на енергийните запаси на мастната тъкан в условията на остър стрес или заболяване.

Данните за ефектите на норепинефрин върху плазмената глюкоза и концентрацията на инсулин са противоречиви, като едно проучване не отчита промяна [14], а друго само умерено увеличение [15]. Независимо от това, постигнатите концентрации на инсулин изглеждат неефективни за предотвратяване на клинично значима кетоза [17, 18].

Инсулинопенията увеличава кетогенните ефекти на норепинефрин, както е показано чрез едновременна инфузия на норепинефрин и соматостатин [15]. При тази настройка производството на кетони се е увеличило драстично и клирънсът на кетоните е намалял рязко. Като резултат, β-концентрацията на хидроксибутират се увеличава 12 пъти, ацетоацетатът се увеличава 4,3 пъти и ацетонът се увеличава 4,1 пъти по време на едновременна инфузия на норепинефрин и соматостатин, степента на промени е много по-изразена в сравнение с инфузията само с норепинефрин [15].

В обобщение, подобни на амфетамин аналози водят до повишаване на концентрацията на норепинефрин в централната нервна система, както и в периферията. Кумулативен ефект върху концентрацията на норепинефрин е вероятно, когато се прилагат лекарства от тип амфетамин по време на тренировка или остро заболяване. Норадреналинът проявява както преки, така и косвени кетогенни ефекти. Това води до увеличена липолиза с повишена наличност на NEFA, стимулиране на производството на кетонни тела и намаляване на техния клирънс. Разлики между половете се наблюдават при жените, които са по-чувствителни към липолитичните и кетогенни ефекти на норадреналина. Дефицитът на инсулин допълнително увеличава въздействието на норепинефрин.

Съгласно настоящите препоръки не е издадено предупреждение за безопасност относно употребата на амфетаминоподобни аналози при пациенти с диабет тип 1. Нашият преглед на наличните доказателства за механизма на действие на норепинефрин, комбиниран с доклада ни, оспорва това предположение. Този клас лекарства може да представлява риск от клинично значима кетоза при пациенти с диабет тип 1 и вероятно склонен към кетоза диабет тип 2.

Засега безопасността на амфетаминоподобни аналози при пациенти с диабет тип 1 и склонен към кетоза диабет остава съмнителна. Те могат да доведат до клинично значима кетоза при тези пациенти, особено при жени, и трябва да се използват с повишено внимание. Пациентите и доставчиците могат да обмислят възможността за развитие на DKA, когато използват аналог, подобен на амфетамин.

Разкриване

Данните бяха частично представени на ICE/ENDO 96th Annual Meeting & Expo, 21–24 юни 2014 г., в Чикаго, IL.

Конфликт на интереси

Не се съобщава за потенциална двойственост или конфликт на интереси, свързани с този документ.

Принос на авторите

Наталия М. Бранис, доктор по медицина, анализира случая и пише и подготвя статията за публикацията; Стивън Д. Уитлин, доктор по медицина, прегледа и критикува статията.

Признание

Авторите биха искали да изкажат признание на д-р Стивън Р. Хамес за рецензирането на тази статия и предоставянето на безценни предложения.

Препратки

  1. R. R. Wing и S. Phelan, „Дългосрочно поддържане на загуба на тегло“, Американското списание за клинично хранене, об. 82, бр. 1, допълнение, стр. 222S – 225S, 2005. Изглед на: Google Scholar
  2. B. Conway, R. G. Miller, T. Costacou et al., „Затлъстяване и смъртност при диабет тип 1“, Международен вестник за затлъстяването, об. 33, бр. 7, стр. 796–805, 2009. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  3. J. P. Block, N. K. Choudhry, D. P. Carpenter et al., „Анализи на времеви редове на ефекта от комуникациите на FDA върху употребата на лекарства за отслабване с рецепта“, Затлъстяване (сребърна пролет), об. 22, бр. 3, стр. 943–949, 2014. Преглед в: Google Scholar
  4. FDA, Съобщение за новини, U S Food and Drug Administration, 2012.
  5. J. G. Kang, C.-Y. Парк, J. H. Kang, Y.-W. Парк и С. У. Парк, „Рандомизирано контролирано проучване за изследване на ефектите от новоразработена формулировка на фентермин дифузно контролирано освобождаване за затлъстяване,“ Диабет, затлъстяване и метаболизъм, об. 12, бр. 10, стр. 876–882, 2010. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  6. K. K. Kim, H.-J. Cho, H.-C. Канг, Б.-Б. Youn и K.-R. Лий, „Ефекти върху намаляването на теглото и безопасността на краткосрочното приложение на фентермин при корейски затлъстели хора“, Медицински вестник Йонсей, об. 47, бр. 5, стр. 614–625, 2006. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  7. W. T. Garvey, „Фентермин и топирамат с удължено освобождаване: ново лечение на затлъстяването и неговата роля в подход, ориентиран към усложненията при медицинско управление на затлъстяването,“ Становище на експертите относно безопасността на наркотиците, об. 12, бр. 5, стр. 741–756, 2013. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  8. Фентермин [Вмъкване на опаковка], Teva Pharmaceuticals, Sellersville, PA, САЩ, 1959 г.
  9. М. О. Дитрих и Т. Л. Хорват, „Ограничения при разработването на лекарства срещу затлъстяване: критичната роля на невроните, стимулиращи глада“, Nature Reviews Drug Discovery, об. 11, бр. 9, стр. 675–691, 2012. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  10. J. I. Nurnberger Jr., S. Simmons-Alling, L. Kessler et al., "Отделни механизми за поведенчески, сърдечно-съдови и хормонални отговори на декстроамфетамин при човека," Психофармакология, об. 84, бр. 2, стр. 200–204, 1984. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  11. P. E. Cryer, „Физиология и патофизиология на човешката симпатоадренална невроендокринна система“, The New England Journal of Medicine, об. 303, бр. 8, стр. 436–444, 1980. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  12. К. Ноногаки, „Нови прозрения в симпатиковата регулация на метаболизма на глюкозата и мазнините“, Диабетология, об. 43, бр. 5, стр. 533–549, 2000. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  13. D. G. Cotter, R. C. Schugar и P. A. Crawford, „Метаболизъм на кетонното тяло и сърдечно-съдови заболявания“, Американски вестник по физиология - Физиология на сърцето и кръвообращението, об. 304, бр. 8, стр. H1060 – H1076, 2013. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  14. A. J. Krentz, D. Freedman, R. Greene, M. McKinley, P. J. Boyle и D. S. Schade, „Диференциални ефекти на физиологичните спрямо патофизиологичните плазмени концентрации на епинефрин и норепинефрин върху метаболизма на кетонното тяло и чернодробния портален кръвен поток при човека,“ Метаболизъм: клиничен и експериментален, об. 45, бр. 10, стр. 1214–1220, 1996. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  15. U. Keller, P. P. Gerber и W. Stauffacher, „Стимулиращ ефект на норепинефрин върху кетогенезата при нормални и инсулинодефицитни хора“ Американският вестник по физиология, об. 247, бр. 6, стр. E732 – E739, 1984. Преглед в: Google Scholar
  16. T. J. Horton, S. Dow, M. Armstrong и W. T. Donahoo, „По-голяма системна липолиза при жените в сравнение с мъжете по време на инфузия на умерена доза епинефрин и/или норепинефрин,“ Списание за приложна физиология, об. 107, бр. 1, стр. 200–210, 2009. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar
  17. D. A. Guy, D. Sandoval, M. A. Richardson, D. Tate, P. J. Flakoll и S. N. Davis, „Различни физиологични ефекти на епинефрин при диабет тип 1 и недиабетни хора“, Американски вестник по физиология - ендокринология и метаболизъм, об. 288, бр. 1, стр. E178 – E186, 2005. Преглед на: Сайт на издателя | Google Scholar
  18. A. Avogaro, A. Valerio, L. Gnudi et al., „Ефектите на различните плазмени концентрации на инсулин върху липолитичните и кетогенни отговори на епинефрин при нормални и диабетни хора тип 1 (зависими от инсулин)“ Диабетология, об. 35, бр. 2, стр. 129–138, 1992. Преглед на: Издателски сайт | Google Scholar