Микросателитен маркер, DG10S478, в гена на транскрипционен фактор 7-подобен 2 (TCF7L2) преди е бил свързан с диабет тип 2 в три кавказки популации (1). Тази асоциация последва по-ранни доклади от същата група (2) и отделен екип (3), които показаха предполагаема връзка с хромозомна 10q. Grant et al. (1) демонстрира, че алел X (състав от всички, но най-краткият алел) на DG10S478 дава повишен риск за диабет тип 2 от 45 и 141% съответно сред хетерозиготите и хомозиготите. От този доклад многобройни групи са възпроизвели асоциацията в различни популации и са я разширили, за да включат два интронни единични нуклеотидни полиморфизма (rs12255372 и rs7903146) (4–20). В това проучване изследвахме комбинирания ефект на затлъстяването и генотипа при DG10S478 и rs12255372 при прогнозиране на риска от диабет тип 2 в проба от френски канадски сърдечно болни.

ефекти

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯ -

Включени са пациенти с френско-канадски произход с установена коронарна артериална болест, наети в две по-ранни проучвания, Полиморфизъм (n = 484) и Епидемиологично изследване на остри коронарни синдроми и патофизиология на емоциите (ESCAPE; n = 596) (21). Всички участници бяха идентифицирани между ноември 1998 г. и април 2002 г. в Монреалския сърдечен институт и Hôpital Sacré-Coeur и дадоха писмено информирано съгласие. Протоколите бяха одобрени от комитетите по етика и в двете институции.

Диабет тип 2 се определя като използване на лекарства за диабет или кръвна захар на гладно> 126 mg/dl (7,0 mmol/l). ИТМ се изчислява като теглото в килограми, разделено на квадрата на височината в метри. Затлъстяването се определя като ИТМ ≥30 kg/m 2 .

Генотипиране

Извличането на ДНК от кръв се използва по стандартен протокол (Gentra Systems). DG10S478 се генотипизира чрез радиомаркирана (α- 35 S-dATP) PCR, използвайки стандартен протокол и праймери, проектирани от геномната последователност на човешки TCF7L2 (NM_030756; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Продуктите се разделят чрез електрофореза върху 6% денатуриращи полиакриламидни гелове. Размерите и честотите на алелите са получени от базата данни на Centre d'Etude du Polymorphisme Humaine (CEPH) (http://www.cephb.fr). Генотипирането на rs12255372 използва TaqMan анализи, проектирани от Applied Biosystems. Продуктите бяха анализирани със спектрофотометър (Applied Biosystems, Foster City, CA), оборудван със софтуер за детектор на последователност (SDS 2.2.2.).

Статистически анализ

Маркерите бяха тествани за равновесие на Харди-Вайнберг с помощта на точния тест (22). Използвани са три генетични модела за тестване на асоциация-контрол: тест χ2 за генотип, тест за χ2 алел и тест за тенденция на Cochran-Armitage върху генотипове, който тества за адитивни алелни ефекти върху риска от заболяване. За да се получат точни оценки на стойността на P, бяха извършени 100 000 пермутации на Монте Карло. Статистиката на Mantel-Haenszel е използвана за стратифицирани анализи от затлъстяване. Отчитат се двустранни P стойности. Генотипът чрез взаимодействие със затлъстяване беше оценен чрез тестване на значимостта на термина на взаимодействие в пълен логистичен регресионен модел с адитивни генетични ефекти, моделирани като -1 (G/G), 0 (G/T) и 1 (T/T) за три категории генотип. Връзката между rs12255372 и ИТМ е измерена, като се използва генетичен модел на генотипна тенденция за адитивен алелен ефект, уловен от регресионен модел за ИТМ. Моделът е изграден с помощта на процедурата GLM в SAS, която дава ANOVA и t тест на Fisher за регресионни коефициенти. Всички данни бяха анализирани с помощта на SAS версия 9.1.3 и SAS/Genetics (SAS Institute, Cary, NC).

РЕЗУЛТАТИ—

За разлика от недиабетните пациенти, тези с диабет са значително по-възрастни, имат по-малко години образование, по-затлъстяват със значително по-висок ИТМ, имат по-високо систолично кръвно налягане и са по-склонни да бъдат подложени на байпас на коронарна артерия (P 2 = 0,970) . Използвайки номенклатурата на Grant et al. (1), алел 0 на DG10S478 е най-малкият, най-често срещаният (68,2%) и е силно свързан с алел G от rs12255372. Всички други алели (X) на DG10S478 (31,8%) са силно корелирани с алел Т на rs12255372.

Честотата на диабета се увеличава с увеличаване на дозата на алел X на DG10S478 или алел Т на s12255372 и сред затлъстелите в сравнение с неблагополучните участници (Таблица 1). Асоциацията е последователна и за двете групи, но е по-силна при пациенти без коронарна артерия. Също така, rs12255372 е по-тясно свързан с диабет тип 2, което може просто да отразява относителната нестабилност на микросателита.

Логистичното регресионно моделиране показа, че взаимодействието между затлъстяването и генотипа не се доближава до статистическа значимост (P> 0,34). Таблица 1 изобразява съвместните ефекти на тези рискови фактори за диабет тип 2, използвайки нерецидивираната група без алел на риска като референтна проба. Най-висок риск се наблюдава сред затлъстели индивиди, които носят поне един алел на риска. Във всяка генотипна група затлъстяването е силно свързано с повишен риск от диабет (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Процент на диабет тип 2 и коефициенти на шансове за всеки генотип, стратифициран от затлъстяване със съответстващи резултати от теста за генетична асоциация

Благодарности

Тази работа е финансирана от Националните здравни институти (Grant HL077442 на J.M.M.). Q.L.D. се финансира от фондация „Сърце и инсулт“ на Канада. G.A.R. се поддържа от канадските институти за здравни изследвания. Събирането на данни за проучването ESCAPE беше подкрепено от Медицинския съвет на Канада и неограничен грант от GlaxoSmithKline (POP-37744), Фондация Dana, Фонд за изследвания на Монреалския институт за сърце, Фондът Pierre David и Foundation du Center Hospitalier de l'Université de Montréal.

Бихме искали да благодарим на всички участници и д-р Патрик А. Дион за внимателния преглед на този ръкопис.

Бележки под линия

Публикувано преди печат на http://care.diabetesjournals.org на 10 март 2007 г. DOI: 10.2337/dc06-2421.

Таблица на друго място в този брой показва конвенционални и Système International (SI) единици и коефициенти на преобразуване за много вещества.

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно настоящата статия трябва да бъде означена с „реклама“ в съответствие с 18 USC, раздел 1734, само за да се посочи този факт.

    • Приет на 28 февруари 2007 г.
    • Получено на 7 ноември 2006 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ