Стив У. Мифлин

1 Катедра по фармакология, Университет в Тексас, Научен център по здравеопазване, 7703 Floyd Curl Drive, Сан Антонио, Тексас 78229, САЩ

система

Алисън Страк

2 Катедра по фармакология, Merck Research Laboratories, Box 2000, R80Y-145, Rahway, NJ 07065, САЩ

През последното десетилетие стана свидетел на експлозия на информация относно ролята на централната нервна система за развитието на затлъстяване и влиянието на периферните, хормонални сигнали, които модулират регулацията на ЦНС на енергийната хомеостаза. Вестник по физиологичен симпозиум, проведен във Вашингтон, окръг Колумбия, във връзка със срещата за експериментална биология през 2007 г., се фокусира върху неотдавнашна работа, определяща централните невронни механизми, които медиират поглъщащото поведение и централните ефекти на периферните хормонални сигнали, които модулират храненето. Тълпа, оценена на 500, беше подложена на поредица от разговори от лидери в областта, които обсъдиха най-съвременни данни и модели по отношение на мозъка като инициатор на затлъстяването и като целеви орган на периферни сигнали за обратна връзка, които регулират поведението на хранене.

Встъпителният лектор, д-р Бари Левин, предостави много информативен и забавен преглед на неговата работа, че някои хора, склонни към затлъстяване, имат вродено намаляване на способността им да усещат и реагират на инхибиторни сигнали от мастните магазини и други органи, които обикновено ограничават приема на енергия, когато надвишават метаболитните нужди (вж. Levin, 2007). Освен това физиологичните процеси, които карат всички нас да търсим и поглъщаме храна и ограничаваме енергийните разходи по време на периоди на отрицателен енергиен баланс, осигуряват неустоим стремеж за възстановяване на изгубените мастни запаси при хора със затлъстяване с намалено тегло. Това осигурява потенциална основа за добре признатата трудност за поддържане на загуба на тегло. Поради тази причина превенцията на затлъстяването и идентифицирането на фактори, които насърчават развитието на нервни пътища, които повишават чувствителността към отрицателни сигнали за обратна връзка от периферията, трябва да бъдат основен фокус на изследванията.

Д-р Мери Далман говори по-нататък и представи много интересен и убедителен случай за периферни сигнали, по-специално глюкокортикоиди и инсулин, като модулатори на централните пътища, които регулират поглъщащото поведение (вж. Dallman et al. 2007). Глюкокортикоидите действат главно по начин на обратна връзка върху мозъка, за да активират пътищата на ЦНС, които изпълняват желанието да съответства на физиологичните нужди. По този начин, в зависимост от наличните условия, повишените глюкокортикоиди могат да увеличат поведенческото желание за бягане, битка или хранене. Въпреки че глюкокортикоидите стимулират приема на чау, мазнини и захароза, инсулинът изглежда изваява свързаните с калориите желания към храни с високо съдържание на мазнини, действайки чрез аферентните функции на черния дроб на блуждаещия нерв. Условията на намален прием на храна и хроничен стрес възбуждат подсилени с глюкокортикоиди централни невронни мрежи, които в крайна сметка могат да доведат до крайно коремно затлъстяване. Това осигурява потенциална връзка между стреса и затлъстяването.

Д-р Грегъри Мортън представи творческо използване на генно насочване и вирусна генна терапия за спасяване на лептинови рецептори в дъгообразното ядро ​​на плъхове Koletsky, които нямат лептинов рецепторен протеин (вж. Morton, 2007). Нарастващите данни сочат, че хипоталамусните области, които реагират на различни периферни сигнали, регулират приема на храна, разхода на енергия и ендогенното производство на глюкоза. Следователно, в отговор на намаляване на енергийните запаси или циркулиращите хранителни вещества, мозъкът инициира реакции, за да насърчи положителния енергиен баланс, за да възстанови и поддържа хомеостазата на енергия и глюкоза. За разлика от тях, по време на изобилие от хранителни вещества и съхранение на излишна енергия, ключовите области на хипоталамуса активират реакциите, за да насърчат отрицателния енергиен баланс (т.е. намален прием на храна и увеличен разход на енергия) и намалена наличност на хранителни вещества (намалено производство на ендогенна глюкоза). Съответно, нарушените отговори или „резистентност“ към аферентния принос от тези хормонални или свързани с хранителни вещества сигнали биха могли да благоприятстват наддаването на тегло и инсулиновата резистентност и могат да допринесат за развитието на затлъстяване и диабет тип 2.

И накрая, д-р Стивън Хеймсфийлд направи преглед на програмата за разработка на MK-0557, силно селективен и мощен антагонист на рецептора NPY5 от изследователските лаборатории Merck. Преди около десетилетие стана ясно, че невропептидният Y-5 рецептор участва в регулирането на приема на храна, като агонизмът увеличава приема. Merck стартира интензивна програма, водеща до откриването на MK-0557 (антагонист на NPY5R). Успешната предклинична работа е последвана от PET и фармакокинетични проучвания при хора, които подкрепят безопасността и заетостта на рецепторите. След това краткосрочно положително доказателство за концепцията за изследване на загуба на тегло доведе до голяма дългосрочна серия от клинични изпитвания, които в крайна сметка демонстрираха, че антагонистът води до минимална загуба на тегло. Много уроци по невробиология и разработване на лекарства могат да бъдат извлечени от тази прогресия на проучванията.

Общата цел е разбирането за това как и защо някои индивиди напълняват и централните механизми, които затрудняват поддържането на загуба на тегло, могат да доведат до терапевтичен потенциал за предотвратяване на процеса, вместо да се справят с неговите последици при вече затлъстели индивиди. Прозренията за централните невронни мрежи, които регулират приема на храна и как тези мрежи са модулирани, предоставят много обещаващ път за постигане на тези цели.