Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 89, брой 7
  • Затлъстяване на черния дроб при деца
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. A W Marion,
  2. A J Baker,
  3. Даван
  1. Pediatric Liver Service, King’s College Hospital, Лондон, Великобритания
  1. Кореспонденция на:
    Д-р A Dhawan
    Педиатрична чернодробна служба, болница King’s College, Дания Хил, Лондон SE5 9RY, Великобритания; anil.dhawankcl.ac.uk

Резюме

NAFLD/NASH сега се признава като нарастващ клиничен проблем при деца и юноши. Рисковите фактори включват затлъстяване, инсулинова резистентност и хипертриглицеридемия. Трябва да се изключи хепатоксичност на лекарствата и генетични или метаболитни заболявания, които могат да причинят чернодробна стеатоза. Засегнатите деца обикновено са безсимптомни, въпреки че малцина могат да се оплакват от неразположение, умора или неясна повтаряща се коремна болка. Биопсията на черния дроб е златният стандарт за диагностика и е важна при определяне на тежестта на заболяването и прогнозата. Естествената история на детските NASH може да бъде прогресиращо чернодробно заболяване за значително малцинство. Все още липсват дългосрочни последващи проучвания при тази популация. Основата на лечението е намаляването на теглото. Използването на фармакологична терапия, макар и обещаващо, в идеалния случай се нуждае от допълнителна оценка в добре проектирани рандомизирани контролирани проучвания при деца.

деца

  • ALT, аланин аминотрансфераза
  • AST, аспартат аминотрансфераза
  • ИТМ, индекс на телесна маса
  • FFA, свободни мастни киселини
  • NAFLD, безалкохолни мастни чернодробни нарушения
  • NASH, безалкохолен стеатохепатит
  • NIDDM, неинсулинозависим захарен диабет
  • VLDL, липопротеини с много ниска плътност
  • NASH
  • цироза
  • мастен черен дроб
  • затлъстяване
  • стеатохепатит

Статистика от Altmetric.com

  • ALT, аланин аминотрансфераза
  • AST, аспартат аминотрансфераза
  • ИТМ, индекс на телесна маса
  • FFA, свободни мастни киселини
  • NAFLD, безалкохолни мастни чернодробни нарушения
  • NASH, безалкохолен стеатохепатит
  • NIDDM, неинсулинозависим захарен диабет
  • VLDL, липопротеини с много ниска плътност
  • NASH
  • цироза
  • мастен черен дроб
  • затлъстяване
  • стеатохепатит

Заболяването на мастния черен дроб все повече се разпознава при деца при липса на идентифицируеми вродени грешки в метаболизма. Обикновено аномалията на чернодробните тестове се открива по време на изследване за коремна болка или тестовете за чернодробна функция се отчитат от инцидентен биохимичен профил и последващо ултразвуково сканиране на черния дроб, което предполага мастна промяна и води до диагностициране на мастна чернодробна болест. При възрастни мастен черен дроб с абнормни чернодробни ензими често се наблюдава при злоупотреба с алкохол. Терминът безалкохолен стеатохепатит (NASH) е въведен за първи път през 1980 г. от патолог в клиниката Mayo, за да опише клиникопатологично състояние, при което чернодробната хистология съответства на алкохолния хепатит, но при което употребата на алкохол е отказана. 1 NASH може да се счита за част от по-голям спектър от безалкохолни чернодробни нарушения (NAFLD), който се простира от проста стеатоза през стеатохепатит (NASH) до форми на криптогенна цироза, при които стеатозата може да бъде незабележима. 2, 3

През последните две десетилетия NASH е признат за клинично значимо състояние, което е едновременно преобладаващо и има потенциално сериозни последствия. 4, 5 Доказано е, че прогресира до цироза и има все повече доказателства, че някои случаи на криптогенна цироза, изискващи чернодробна трансплантация, може да са резултат от NASH. 6 Последните доклади също описват хепатоцелуларен карцином, възникващ при пациенти със свързана с NASH цироза. 7

Една от трудностите при определянето на NASH е определянето на минималната доза употреба на алкохол в условията на чернодробна стеатоза, преди диагнозата „безалкохолно“ мастно чернодробно заболяване да може да бъде поставена уверено. При децата това е по-малък диагностичен проблем, въпреки че консумацията на алкохол е все по-голяма характеристика на културата на подрастващите и не може да бъде напълно изключена при юношеска NAFLD. Консумацията на повече от 14 единици алкохол на седмица се счита за нивото, при което мазнините в черния дроб трябва да се отдадат на приема на алкохол. Въпреки това при деца винаги трябва да се има предвид основно метаболитно чернодробно заболяване.

Стереотипът на типичния възрастен пациент с NAFLD е била жена със средна възраст, силно затлъстяване. 1, 8 Въпреки това е установено, че NAFLD се среща при мъже и пациенти, които може да не са с наднормено тегло, 9 въпреки че повечето възрастни пациенти с NAFLD са критично над идеалното тегло (т.е. тежат 110–130% от идеалното тегло или телесна маса индекс (ИТМ)> 25 kg/m 2) и може да няма инсулинозависим захарен диабет (NIDDM). 5, 9, 10

NAFLD при деца е съобщено за първи път в началото на 80-те години. 11 Оттогава са описани редица случаи, 12–15 със следните клинични характеристики: поява при малки деца, преобладаване на мъжете; серумният ALT повишава повече от серумния AST, хипертриглицеридемия като типична аномалия на липидите в кръвта и неспецифични симптоми; и неясната коремна болка често е причина за клинична оценка. Среща се цироза, усложняваща детската NAFLD 13-15, и се наблюдава при деца на възраст от 9 години. 13

Повечето от поредицата деца с NAFLD включват известна степен на пристрастност на селекцията: или отклонение от направление, или детето, което се нуждае от чернодробна биопсия поради постоянно повишени серумни аминотрансферази. Важен въпрос е разпространението на NAFLD сред общата педиатрична популация. Изследване на 810 ученици от Северна Япония показва общо 2,6% разпространение на мастния черен дроб чрез ултразвук, със силна корелация с индексите на затлъстяването, като индекса на телесна маса. 16 При затлъстели деца, изследвани за повишени серумни аминотрансферази, е установено, че това разпространение е между 10% и 25%, 17–19 с преобладаване при мъжете.

Във Великобритания 9% от момчетата и 13% от момичетата на възраст между 5 и 16 години са със затлъстяване, характеризиращо се като епидемия от пресата 20 и свързано с диета, съдържаща повече сол и рафинирана захар и начин на живот, включващ по-малко упражнения. В тази среда не е изненадващо, че NAFLD/NASH, някога рядко срещана в нашата практика, става често срещана, като през последните две години са диагностицирани 26 пациенти.

ИЗСЛЕДВАНИЯ И ДИФЕРЕНЦИАЛНА ДИАГНОСТИКА

Лабораторните изследвания показват леко до умерено повишаване на серумните аминотрансферази (обикновено по-малко от четири пъти нормалното). Съотношението на аланин аминотрансфераза (ALT) към аспартат аминотрансфераза (AST) е по-високо, отколкото при алкохолен хепатит, където нивата на AST обикновено надвишават нивата на ALT. Гама-глутамил транспептидазата и алкалната фосфатаза могат да бъдат леко повишени, но билирубинът, албуминът и протромбиновото време обикновено са нормални, освен ако заболяването не е напреднало. AST> ALT може да е маркер за фиброза или прогресиращо заболяване.

За оценка на чернодробната стеатоза са използвани различни рентгенологични методи (ултразвук, компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс и радионуклеотидни сканирания). За съжаление нито едно от тях не е полезно за разграничаване на проста чернодробна стеатоза от NASH, освен в случаите, когато е налице установена цироза.

Чернодробната биопсия е златният стандарт за диагностика на NAFLD/NASH поради следните важни причини:

За потвърждаване на диагнозата и установяване на тежестта на фиброзата и наличие на цироза

Да се ​​изключат други съпътстващи състояния, които могат да доведат до хепатитна стеатоза.

Хистологичната диагноза на стеатохепатит разчита на съзвездие от лезии, които включват стеатоза (главно макростеатоза, понякога микростеатоза), балониране на хепатоцити, перисинусоидална фиброза и смесен лобуларен възпалителен инфилтрат. 21.

Наличието на микровезикуларна стеатоза (което е показателно за дефектно β-окисление на мастни киселини) би трябвало да предупреди човек за възможната диагноза на наследствени митохондриални нарушения, дефекти на окисление на мастни киселини, нарушения на цикъла на урея и валпроатна хепатотоксичност, а не NAFLD. При тези състояния може да се види „ярък черен дроб“ при ултразвуково изследване, който може да бъде неразличим от NAFLD, сценарий, при който чернодробната биопсия е от особена диагностична стойност.

Хроничните чернодробни състояния, които могат да доведат до хепатитна стеатоза и трябва да бъдат разграничени от NAFLD/NASH, включват болестта на Уилсън, хронична инфекция с хепатит С, муковисцидоза и дефицит на α1 антитрипсин. Те имат специфични начини на лечение и отделни прогностични последици. Таблица 1 дава диференциалната диагноза на стеатоза.

Диференциална диагноза на стеатоза

ПРИРОДНА ИСТОРИЯ/ПРОГНОЗА

Доказано е, че естествената история на NAFLD варира в зависимост от хистологичния тип. 3, 5 Пациентите със стеатоза без възпаление изглежда имат доброкачествено клинично протичане без хистологична прогресия. За разлика от това, при пациенти с NASH е отбелязано прогресиране до цироза. Матеони и колеги са предложили четири етапа на NAFLD въз основа на естествената история и риска от прогресиращо заболяване. 5 От техния ретроспективен анализ на 132 пациенти, 98 от които са имали пълни 10-годишни проследяващи данни, цироза се е развила съответно при 21% от хистологичните 3 и 28% от пациентите от 4 степен.

Няколко проучвания са идентифицирали независими рискови фактори за чернодробна фиброза при пациенти с NAFLD като възраст, затлъстяване и NIDDM. 10, 21 В едно проучване, възраст> 45 години, съотношение AST/ALT> 1 и наличието на затлъстяване или диабет е свързано с 50% риск от чернодробна фиброза. 10 По същия начин, друго проучване показва, че пациенти 2, нормални серумни триглицериди и ALT 22 Информацията от такива проучвания би била полезна за насочване на клиницистите относно необходимостта от извършване на чернодробна биопсия при пациенти с NAFLD. За съжаление няма сравними проучвания за оценка на такива рискови фактори при деца. При тяхното отсъствие при затлъстели деца без характеристики, които да предполагат редки метаболитни състояния, ние предприехме предварителни проучвания, за да изключим обикновените причини за затлъстяване на черния дроб (таблица 2) и организирахме консултации, за да се опитаме да постигнем отслабване. Ако за 3–6 месеца не е постигнат напредък в подобряването на ултразвуковото или биохимично доказателство за чернодробно заболяване, се извършва чернодробна биопсия и третични изследвания за редки причини за чернодробна дисфункция във всички случаи. Пациенти, които не са със затлъстяване, оправдават изследване на чернодробна биопсия, след като предварителните тестове са изключили алтернативни специфични диагнози. Други показания за чернодробна биопсия са спленомегалия, неясна диагноза (особено възможна болест на Уилсън) и определяне на прогнозата.

Разследвания на предполагаеми NAFLD/NASH

ПАТОГЕНЕЗА НА НАШ

Двете хипотези за патогенезата на NASH бяха предложени за първи път през 1998 г. 22 Натрупването на мазнини („първо попадение“) в черния дроб, би го предразположило към „второ попадение“, което след това води до увреждане на хепатоцитите, възпаление и фиброза. Двата основни пътя на хепатоцелуларно увреждане се считат за индуцирано от оксидативен стрес липидно пероксидация и цитокиново медиирано увреждане.

Липидна пероксидация и NASH

Pessayre и колеги, 23 в техния експериментален модел на мишка, са показали, че отлагането на излишните мазнини в черния дроб е свързано с липидна пероксидация; степента на това пероксидиране е пряко свързана с тежестта на стеатозата. Крайните продукти на липидната пероксидация, 4-хидроксинонал и малондиалдехид, ковалентно се свързват с чернодробните протеини и действат като мощни агенти за неутрофилен хемотаксис и стимулиращи противовъзпалителни цитокини. Малондиалдехидът също така активира чернодробните звездни клетки за производство на колаген, което води до фиброза.

Цитокини и NASH

Цитокините също са привлекателни кандидати за „второ попадение“ в патогенезата на NASH. Първо, те са способни да произведат всички класически хистологични характеристики на NASH, включително хепатоцитна смърт/апоптоза (TNF-α), неутрофилен хемотаксис (IL-8) и активиране на чернодробни звездни клетки (TNF-α, TGF-β). 24 На второ място, има доказателства както при хора, така и при животински модели, че ендотоксин-медиираното освобождаване на цитокини е важно за появата на чернодробен стеатохепатит, 25, 26 и че използването на антимикробна терапия може да бъде в състояние да предотврати или обърне неговото развитие. Доказано е също така, че пациентите с NASH имат повишена експресия на TNF-α иРНК както в черния дроб, така и в мастната тъкан в сравнение с контролите със затлъстяване; тази свръхекспресия корелира с хистологичната тежест. 27

Свободни мастни киселини и NASH

Чернодробна инсулинова резистентност и NASH

Връзката между тежестта на инсулиновата резистентност и риска от NASH може да се обясни с периферна инсулинова резистентност, увеличаваща доставката на FFA в черния дроб и с чернодробна инсулинова резистентност, благоприятстваща развитието на оксидативен стрес. Повишеното снабдяване с FFA в черния дроб води до стеатоза и може също да допринесе за чернодробната инсулинова резистентност, наблюдавана при хора с NAFLD, които са показали нарушено медиирано от инсулина потискане на производството на чернодробна глюкоза в сравнение с контролите. 29, 30 Това развитие на инсулинова резистентност с нарастваща чернодробна стеатоза може да бъде механизъм, при който черният дроб се предпазва от непрекъснато увеличаване в лицето на продължаващото прекомерно доставяне на субстрат за сметка на нарушен глюкозен толеранс. Подкрепяща централната роля за чернодробната инсулинова резистентност при NASH е неотдавнашен доклад, че агент, който предимно подобрява чувствителността към чернодробния инсулин, метформин, е свързан с спад в нивата на трансаминазите при пациенти с NASH. 31

Наследени фактори за NASH

Свързването на диабет тип 2, хиперлипидемия, хиперурикемия и хипертония, прояви на метаболитния синдром или синдром X с NASH и с по-лоша прогноза за NASH, предполага конституционна предразположеност. Някои индивиди могат да бъдат генетично склонни да развиват NASH, докато други са устойчиви в същата диета и начин на живот въпреки затлъстяването. Фамилната анамнеза и расовите различия също предполагат генетично предразположение при някои индивиди. 30–32 Тези асоциации могат да означават, че пациентите с NASH/NAFLD имат повишен риск от сърдечно-съдови усложнения от хиперлипидемия и инсулинова резистентност в живота на възрастни и от чернодробни заболявания като алкохолно чернодробно заболяване или „криптогенно” чернодробно заболяване, дори ако успеят да контролират затлъстяването по време на детството. Разбира се, тези, които имат хиперлипидемия, трябва да бъдат насочени към специализирана клиника за проследяване.

Други фактори

Въпреки че затлъстяването и инсулиновата резистентност са свързани с развитието на NASH, повечето от тези със затлъстяване, инсулинорезистентни индивиди развиват стеатоза, докато само малка част развиват NASH. Изследване след смъртта на 351 лица, които не пият, съобщава, че 60% от пациентите със затлъстяване с NIDDM са имали стеатоза; само 15% са имали NASH. 33 Това предполага, че е вероятно някои други екологични или генетични фактори да са необходими за прогресията на NASH. Проучвания при лептинови дефицитни ob/ob мишки, които имат дълбока инсулинова резистентност, имат драматична чернодробна стеатоза без стеатохепатит или фиброза, което предполага, че лептинът всъщност може да има роля за насърчаване на чернодробната фиброгенеза, директно чрез автокринен ефект върху чернодробните звездни клетки и индиректно от регулиране на производството на TGF-β от синусоидални ендотелни клетки и клетки на Kupffer. 34

ЛЕЧЕНИЕ

Лечението на затлъстяване, NIDDM и хиперлипидемия изглежда логична първа стъпка с оглед на тясната им връзка с развитието на NASH. Проучванията показват, че стеатозата и стеатохепатитът могат да изчезнат с намаляване на теглото. 35, 36 Установено е обаче, че пациентите с по-бърза и драстична загуба на тегло са развили малко повече портално възпаление и фиброза, въпреки по-изразеното намаляване на мастните промени. 37 Подобни открития за биохимично подобрение след намаляване на теглото са наблюдавани при деца със затлъстяване; 13, 17 обаче като цяло хистологичният отговор не е оценяван в тези педиатрични проучвания. В момента се препоръчва загуба на тегло с не повече от 500 g/седмица.

Доказано е, че редица фармакологични агенти са обещаващи при лечението на NASH. Те включват липидопонижаващи агенти (клофибрат и гемфиброзил), 38 урсодезоксихолева киселина, 39, 40 антиоксиданти (витамин Е, N-ацетилцистеин), 41-43 и лекарства, които подобряват чувствителността към инсулин. 30, 43 Въпреки това, повечето от тях са отворени, неконтролирани проучвания. Следователно е необходимо да се проведат добре контролирани рандомизирани клинични проучвания, които имат адекватна продължителност на проследяване и се анализират с цел лечение с клинично значими крайни точки.

Първоначална стратегия за управление на затлъстело дете с постоянно повдигнати аминотрансферази от NAFLD ще бъде опит за постепенно отслабване, използвайки комбинация от диета и упражнения. Контролът на кръвната глюкоза и серумните липиди трябва да бъдат оценени и съответно управлявани. Ако аномалиите на чернодробните ензими продължават, особено ако е постигната 10% загуба на тегло, тогава трябва да се обмисли чернодробна биопсия. При пациенти с проста стеатоза не се препоръчва допълнително лечение в допълнение към намаляване на теглото и метаболитен контрол на NIDDM и хиперлипидемия. Въпреки това, пациентите със стеатохепатит и особено тези с фиброза при чернодробна биопсия имат по-лоша прогноза. Те трябва да бъдат наблюдавани отблизо, с по-големи усилия за метаболитен контрол, и да им бъде предложено включване в добре контролирани клинични изпитвания, оценяващи потенциалната полза от горепосочените обещаващи лекарства. За пациенти с циротичен NASH и декомпенсирано заболяване трансплантацията на черен дроб е потенциално животоспасяваща терапевтична алтернатива; обаче е възможно повторение след трансплантация. Таблица 3 показва пътя на грижа за управлението.