Възход и спад на лекарствата срещу затлъстяването

Кореспонденция на: Bernard MY Cheung, PhD, FRCP, професор, Университетски медицински отдел, болница Queen Mary, Хонг Конг, Китай. kh.ukh@gnuehcym

Телефон: + 852-22554347 Факс: + 852-28166474

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Затлъстяването, което се характеризира с излишни телесни мазнини, е основен проблем за общественото здраве в много части на света [1,2]. Последиците от затлъстяването са значителни. Затлъстяването усилва рисковете от хипертония, дислипидемия, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, обструктивна сънна апнея, остеоартрит и няколко ракови заболявания [3-6]. Затлъстяването също е свързано с намалена средна продължителност на живота [5]. Предполага се, че лечението на затлъстяването е задача за цял живот, подобно на справяне с всяко друго сложно заболяване [7].

При лечението на затлъстяването начинът на живот и промяна на поведението, включително подходяща диета и упражнения, трябва да бъдат първоначални, както и поддържащо лечение за затлъстяване; фармакотерапията се препоръчва за пациенти със затлъстяване или пациенти с наднормено тегло със съпътстващи заболявания като диабет тип 2 [8-11]. Лекарствата против затлъстяване се класифицират в три групи, според техния механизъм на действие: подтискащи апетита, инхибитори на абсорбцията на мазнини, стимулатори на разход на енергия и термогенеза [7]. Много лекарства са били използвани за лечение на затлъстяване през годините. Повечето от лекарствата срещу затлъстяване, които са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (USFDA) и са пуснати на пазара, са оттеглени поради постмаркетинговото откриване на сериозни неблагоприятни ефекти. Този преглед обобщава съдбата на лекарствата срещу затлъстяване, които са въведени за клинична употреба (Таблица (Таблица1 1).

маса 1

ФЕНТЕРМИН И ФЕНФЛУРАМИН

Комбинацията от фентермин с фенфлурамин или дексфенфлурамин някога е била често използвана при справяне със затлъстяването. Фентерминът е норадренергично лекарство, което стимулира освобождаването на норадреналин и намалява приема на храна, като действа върху β-адренергичните рецептори в перифорничния хипоталамус [12]. Фенфлурамин и дексфенфлурамин (d-изомерът на фенфлурамин) са серотонергични лекарства, които предизвикват освобождаването на серотонин за потискане на апетита и намаляване на приема на храна [13].

Както фентерминът, така и фенфлураминът са индивидуално одобрени от USFDA. Не се смяташе, че комбинацията от фентермин с фенфлурамин или дексфенфлурамин е по-ефективна от двете лекарства, но по-ниски дози от всяко лекарство могат да се използват в комбинация, което води до по-малко странични ефекти [14]. Въпреки това, както фенфлурамин, така и дексфенфлурамин бяха изтеглени от пазара от USFDA през 1997 г. [15]. Решението е предизвикано от предварителен доклад на 24 жени, получаващи фенфлурамин [13]. Това проучване идентифицира увреждане на сърдечната клапа във връзка с употребата на фенфлурамин [13]. Ехокардиографските и хистологични находки демонстрират необичайна клапна морфология, която прилича на тази при карциноидна или ерготаминова индуцирана болест на сърдечната клапа [13]. В това проучване бе установена белодробна артериална хипертония и при осем жени [13].

СИБУТРАМИН

Сибутраминът се използва широко след одобрението му от USFDA през 1997 г. [7,15]. Това е серотонергично и адренергично лекарство, което инхибира обратното поемане на серотонин и норепинефрин [16]. Сибутраминът се превръща в два фармакологично активни метаболита, N-дезметил и N-бисдесметил сибутрамин, които са по-стабилни и имат много по-дълъг полуживот в сравнение със самия сибутрамин [16]. Сибутраминът потиска апетита, причинява ситост и повишава термогенезата главно чрез двата си активни метаболита [16].

Мета-анализ показа, че сибутраминът насърчава загубата на тегло с около 4,45 kg на 12 месеца при възрастни с наднормено тегло и затлъстяване, които имат ИТМ от 25 kg/m 2 или повече [17]. В 12-месечно проучване сибутраминът показва потенциална полза чрез подобряване на биохимичните рискови фактори, свързани със затлъстяването, включително плазмена глюкоза, инсулин, триглицериди, общ холестерол, липопротеинов холестерол с ниска плътност (LDL-C) и липопротеинов холестерол с висока плътност (HDL- В) [16]. При пациенти със затлъстяване е показано, че сибутраминът намалява обиколката на талията, което е силен предиктор за сърдечно-съдови заболявания [18,19]. Нещо повече, сибутраминът причинява намаляване на нивото на гликозилиран хемоглобин при пациенти със затлъстяване с диабет тип 2 [20-22]. При проучвания с продължителност 24 седмици или по-малко обаче е имало известно възстановяване на теглото след спиране на лечението със сибутрамин [23].

РИМОНАБАНТ

Установено е, че ендоканабиноидната система играе важна роля в контрола на приема на храна и енергийния баланс, както и метаболизма на липидите и глюкозата [33]. Ендоканабиноидите действат като ендогенни лиганди, способни да активират два вида G протеин-свързани канабиноидни рецептори, канабиноидният тип 1 (CB1) рецептор и канабиноидният тип 2 (CB2) рецептор [34]. CB1 рецепторът се експресира в централната нервна система и в периферните тъкани като мастната тъкан, стомашно-чревния тракт, черния дроб и мускулите, които участват в метаболизма на липидите и глюкозата [35]. CB2 рецепторът се намира в имунните и хемопоетичните клетки [35]. Предишни проучвания демонстрират, че ендоканабиноидната система е свръхактивна при затлъстяване, което предполага, че може да се предизвика загуба на тегло и метаболитните профили да се подобрят, ако повишеният ендоканабиноиден тонус е възможно потиснат [36]. Rimonabant, първото лекарство, селективно антагонизиращо CB1 рецептора в мозъка и в периферията, е насочено към борба със затлъстяването и свързаните с него рискови фактори [37]. Одобрението на римонабант е препоръчано от CHMP на EMEA през април 2006 г. [7].

Досега има четири големи клинични проучвания при хора, които са тествали безопасността и ефикасността на римонабант [34,38-40]. Проучването за римонабант при затлъстяване (RIO) Европа и проучването RIO-Северна Америка включва пациенти със затлъстяване или пациенти с наднормено тегло със заболяване, предизвикано от затлъстяване. Проучванията RIO-Липиди и RIO-Диабет включват пациенти с хиперлипидемия и диабет тип 2, съответно. Всички тези четири рандомизирани, двойно заслепени, плацебо контролирани проучвания на римонабант показват сходни ефекти на римонабант върху загубата на тегло и сърдечно-съдовите рискови фактори. Rimonabant насърчава загубата на тегло с около 4,7 kg при 1-годишно проследяване [35]. По-късно обаче се съобщава, че употребата на римонабант е свързана с психиатрични странични ефекти, включително тревожност, депресия и суицидни идеи. Тези неблагоприятни психиатрични събития са наблюдавани при 26% от участниците в групата на 20 mg римонабант в сравнение с 14% от тези на плацебо в същите четири проучвания [41]. През октомври 2008 г., въпреки обширните данни от клинични изпитвания, суспендирането на римонабант беше препоръчано от EMEA [7]. Разрешението за употреба на римонабант също е отказано от USFDA [35].

ОРЛИСТАТ

Орлистат, обратим инхибитор на стомашно-чревната липаза, е одобрен за дългосрочно лечение на затлъстяването. Орлистат намалява приема на калории и води до загуба на тегло, като инхибира хидролизата на хранителните мазнини в червата и намалява тяхната абсорбция [42]. В мета-анализ на 29 проучвания, орлистат намалява телесното тегло с около 2,59 kg на 6 месеца и около 2,89 kg на 12 месеца [43]. В сравнение с лечението с плацебо и диета, орлистат значително намалява обиколката на талията, общия холестерол, LDL-C и кръвното налягане и подобрява нивата на кръвната глюкоза и инсулиновата резистентност [44-47]. На практика най-честите нежелани реакции на орлистат засягат храносмилателната система и включват диария, метеоризъм, подуване на корема, коремна болка и диспепсия [48]. Орлистат може да не се понася добре в резултат на тези нежелани реакции, свързани с неусвоената мазнина в червата. В допълнение, продължителната употреба на орлистат може да доведе до дефицит на мастноразтворимите витамини (витамин А, D, Е и К). Следователно може да е необходима адекватна добавка на витамини за пациенти на орлистат. Трябва да се помни, че има много ограничени данни за дългосрочните ефекти на орлистат върху сърдечно-съдовите резултати.

ЕФЕДРИН И КОФЕИН

Ефедринът и кофеинът принадлежат към категорията лекарства, които увеличават енергийните разходи и термогенезата. В дългосрочно плацебо-контролирано клинично изпитване, комбинацията от ефедрин и кофеин показва по-голям ефект върху загубата на тегло, отколкото когато се използва самостоятелно. Тези вещества се съдържат в някои здравословни добавки. Към днешна дата обаче комбинацията от ефедрин и кофеин не е одобрена като лечение срещу затлъстяване [12].

ДРУГИ ЛЕКАРСТВА против затлъстяване

Има три други лекарства, които показват обещание, но все още не са лицензирани за лечение на затлъстяване. Метформин се използва от много години при пациенти със захарен диабет тип 2. Това е единственото антидиабетно лекарство, което в дългосрочни клинични проучвания е доказано, че намалява смъртността и предотвратява развитието на диабет [49]. За разлика от сулфонилурейните продукти и инсулина, той не причинява наддаване на тегло. В някои проучвания е наблюдавано намаляване на теглото сред индивиди без диабет. Понастоящем метформин не е лицензиран за лечение на затлъстяване, но е първа линия на лечение при пациенти с диабет тип 2, особено ако са със затлъстяване.

Топираматът е антиепилептично лекарство, което блокира зависимите от напрежението натриеви канали, глутаматните рецептори и карбоанхидразата и увеличава активността на гама-аминобутират (GABA). Той остава нелицензиран за лечение на затлъстяване, тъй като в ранните клинични проучвания са наблюдавани диария и изтичане. Qnexa е комбинация от топирамат и фентермин [50]. Комбинацията се понася по-добре и предизвиква впечатляващо намаляване на теглото. USFDA все още не го е одобрил, като нерешените опасения са възможните ефекти върху плода при жени в детеродна възраст и повишаване на сърдечната честота.

Liraglutide, подобно на екзенатид, е аналог на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1), който за първи път се използва за лечение на захарен диабет тип 2. Тъй като GLP-1 потиска апетита и забавя изпразването на стомаха, лираглутид намалява телесното тегло, дори при лица без диабет [51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Въпреки обещаващи резултати за намаляване на телесното тегло и някои сърдечно-съдови рискови фактори, повечето лекарства за затлъстяване, разработени досега, не са одобрени или трябваше да бъдат изтеглени от пазара поради неблагоприятни странични ефекти. Тъй като сибутраминът вече не се предлага, понастоящем орлистат е единственото лекарство против затлъстяване, което е одобрено за продължителна употреба [15]. Ето защо спешно е необходимо разработването на нови лекарства против затлъстяване. Дългосрочната безопасност и ефикасност на новоразработените лекарства трябва да бъдат внимателно оценени. Трябва също да се спомене, че повечето клинични изпитвания тестваха лекарства против затлъстяване в комбинация с диета с намалено съдържание на калории. Тъй като спазването обикновено е по-добро в клиничните проучвания, намаляването на теглото в клиничната практика може да бъде по-малко.

Бележки под линия

Рецензенти: д-р Майкъл Клуге, Институт по психиатрия Макс Планк, Kraepelinstraße 2-10, Мюнхен> D80804, Германия; Матиас Лаудес, д-р, отделение по вътрешни болести II, Университетска болница в Кьолн, Kerpener Strasse 62, Köln 50927, Германия; Стефан Пилц, доктор по медицина, Катедра по вътрешни болести, Отдел по ендокринология и ядрена медицина, Auenbruggerplatz 15, Грац 8036, Австрия

S- Редактор Zhang HN L- Редактор Herholdt A E- Редактор Liu N

• Олга Лириано Вътрешен моден изпълнител; шокиращо покачване и спадане
• Повишаване на мастната чернодробна болест, свързано със затлъстяването и диабета РеумСега
• Стресът на пандемията води до повишаване на изстрелите с хранителни разстройства - Health News NPR
• Социално-икономически неравенства в нарастването на затлъстяването при възрастни Анализ на тенденцията във времето на националния
• Micro-Stab флебектомия; Fall General Surgery LLC