Шилпи Панди

Отдел за асистирана репродукция, Университет в Абърдийн, Родилна болница в Абърдийн, Абърдийн, Великобритания

върху

Суручи Пандей

1 Катедра по акушерство и гинекология, болница Стоук Мандевил, Ейлсбъри, Великобритания

Абха Махешвари

Отдел за асистирана репродукция, Университет в Абърдийн, Родилна болница в Абърдийн, Абърдийн, Великобритания

Силадития Бхатачаря

Отдел за асистирана репродукция, Университет в Абърдийн, Родилна болница в Абърдийн, Абърдийн, Великобритания

Резюме

Нарастващото разпространение на затлъстяването оказва дълбоко влияние върху репродуктивното здраве на жените. Повишеният индекс на телесна маса (ИТМ) се свързва с овулаторното подплодие и ановулаторното безплодие. Жените с наднормено тегло и затлъстяване имат по-лоши резултати след лечение на плодовитостта. Те реагират слабо на индуцирането на овулация с кломифен и изискват по-високи дози гонадотропини за индуциране на овулация и суперовулация. Стимулацията на яйчниците за асистирана репродукция води до по-малко фоликули, което води до събиране на по-малко ооцити. Степента на оплождане е по-лоша и качеството на ембриона е нарушено при по-младите жени, които са със затлъстяване. Процентът на бременност в някои проучвания е по-нисък и има повишен риск от ранна загуба на бременност. Загубата на тегло регулира менструалните цикли и увеличава шанса за спонтанна овулация и зачеване при ановулаторни жени с наднормено тегло и затлъстяване. Постепенната трайна загуба на тегло е от полза, докато диетата при катастрофа е вредна.

ВЪВЕДЕНИЕ

Нарастващите нива на затлъстяване представляват глобално предизвикателство за общественото здраве. Приблизително 1,6 милиарда възрастни в цял свят са с наднормено тегло (ИТМ 25-30 кг/м 2) и най-малко 400 милиона са били със затлъстяване (ИТМ> 30 кг/м 2) през 2005 г. Тези цифри се очаква да нараснат съответно до 2,3 милиарда и 700 милиона, до 2015 г. [1] На Запад се смята, че 56% от жените в Англия [2] и 61% жени в САЩ са или с наднормено тегло, или с наднормено тегло. [3] Разпространението на затлъстяването е сравнително ниско в азиатските страни, като 4% от китайките и 0,5% от индийските жени са отбелязали затлъстяване. [4] Въпреки това през последните 20 години нивата на затлъстяване са се утроили в развиващия се свят и 10% от всички деца по света са с наднормено тегло или затлъстяване. [5]

Световната здравна организация е определила затлъстяването като индекс на телесна маса (ИТМ) ≥ 30 kg/m 2 [Таблица 1]. Затлъстяването е свързано със сърдечно-съдови заболявания, диабет, остеоартрит и злокачествени заболявания като рак на дебелото черво и ендометриума. [1] Все по-често се признава, че настоящата епидемия от затлъстяване също е допринесла за проблеми с плодовитостта. За да се изследва въздействието на затлъстяването върху плодовитостта и резултатите от лечението на плодовитостта, беше извършено търсене на литература на Medline, обхващаща период от 1950 до юли 2010 г. и EMBASE от 1980 до юли 2010 г., използвайки думите за търсене „затлъстяване“, „женско безплодие“, „индукция на овулация“, „IUI за супер овулация“, „IUI на донора“, „асистирана репродукция“, „IVF“, „ICSI“, „честота на бременност“, „честота на спонтанните аборти“ и „живо раждане“.

маса 1

Класификация на затлъстяването на СЗО

ИТМ
Под тежест 2 на 18 години, [9] докато при овулаторна, но субфертилна жена шансът за спонтанно зачеване намалява с 5% [10] за всяка единица увеличение на ИТМ.

Механизмите, чрез които затлъстяването причинява или изостря подплодността, са многобройни. Високият ИТМ е свързан с повишаване на концентрацията на лептин в серума и фоликуларната течност [11] и намаляване на серумните нива на адипонектин. [12] Лептинът, действащ през рецепторите на тека и гранулозните клетки, инхибира стероидогенезата на яйчниците. [13–15] По-ниските нива на адипонектин са свързани с повишен циркулиращ инсулин [12], който може да причини хиперандрогенемия отчасти чрез инхибиране на производството на чернодробна SHBG (глобулин, свързващ половите хормони). [11] В допълнение, инсулинът, действащ чрез IGF1 (инсулиноподобен растежен фактор 1), подобрява медиираната от LH стероидогенеза в тека-клетъчната система на яйчника и по този начин увеличава яйчниковите андрогени. [16] Хиперандрогенемията води до апоптоза на гранулозните клетки, докато периферното превръщане на андрогените в естроген в мастната тъкан инхибира секрецията на гонадотропин. [11]

Затлъстяването е свързано и със синдрома на поликистозните яйчници (СПКЯ), който е хетерогенно състояние, характеризиращо се с олиго или ановулация, хиперандрогения, менструални нарушения и субфертилност. [17,18] Затлъстяването, което се среща при 30-75% от жените с СПКЯ [19] степента на хормонална и метаболитна дисфункция при тези жени. [18]

Влияние на затлъстяването върху лечението на плодовитостта

За да оценим въздействието на затлъстяването върху лечението на плодовитостта, трябва да оценим въздействието на затлъстяването върху индукцията на овулация за ановулаторни жени, IUI за суперовулация за овулаторните субфертилни жени и осеменяване на донори за тежък мъжки фактор.

Индукция на овулацията

Доказателствата за въздействието на затлъстяването върху лечението за индукция на овулация са противоречиви. Затлъстелите жени са склонни да реагират зле на индукцията на овулация, използвайки кломифен цитрат [20] и процентът на бременност е по-нисък [21] при тези, които го правят.

Систематичен преглед на 13 проучвания предполага, че затлъстяването и инсулиновата резистентност са предиктори за неоптимални резултати след индукция на овулацията с използване на гонадотропини. Жените с висок ИТМ се нуждаят от по-високи общи дози FSH, за да постигнат овулация [среднопретеглена разлика 771 IU (95% CI, 700–842)]. Тези жени също са изправени пред по-висок риск от отмяна на цикъла [ИЛИ 1,86 (95% ДИ: 1,13–3,06)] и са по-малко склонни да овулират [ИЛИ 0,44 (95% ДИ: 0,31–0,61)]. [22] Въпреки това, в многоцентрово рандомизирано контролирано проучване, включващо 335 жени с ановулаторно безплодие тип II на СЗО, въпреки че тези с по-висок ИТМ отнемаха повече време за овулация въпреки увеличените дози гонадотропини, честотата на овулация и клинична бременност бяха сравними с тези при нормални жени с ИТМ [23]. ]

IUI за суперовулация

В проучване, изследващо въздействието на затлъстяването върху резултатите от лечението със суперовулационна IUI, не е имало статистически значима разлика в коригираната плодовитост на цикъла и средния брой големи фоликули, след IUI на суперовулацията сред жените с нормално тегло, наднорменото тегло и затлъстяването. [24] В сравнение с жените с ИТМ ≥18,5 2, коефициентът на коефициент на плодовитост на цикъла за жени с ИТМ ≥25 2 е 0,70 (95% CI 0,35-1,40), а тези за жени с ИТМ> 30 kg/m 2 е 0,87 (95% CI . 0,35-2,18). [24] Затлъстелите жени обаче са имали по-ниски пикови нива на естрадиол и са се нуждаели от по-високи дози и по-голяма продължителност на инжекциите на гонадотропини в сравнение с жените с наднормено тегло и нормално тегло. [24]

Осеменяване на донори

Осеменяването на донори е възможност за лечение на двойки с тежък мъжки фактор (азооспермия). В проучване, включващо 1144 жени, подложени на донорно осеменяване, авторите заключават, че процентът на бременност е 42% при жените с ИТМ 20-24 kg/m 2, 33% при жените с BMI 25-27 kg/m 2 и 21% при жените с ИТМ 28-36 кг/м2. [25] По този начин процентите на бременността прогресивно намаляват с увеличаване на ИТМ. Друго проучване заключава, че кумулативната скорост на зачеване след 12 цикъла е 48% за нормално тегло (ИТМ 20-25) и жени с наднормено тегло (ИТМ 25-30), но само 18% за затлъстели жени ИТМ> 30 kg/m 2. [26 ] По-нататък те стигнаха до заключението, че съотношението на талията в тазобедрената става по-добър предсказващ резултат от ИТМ. [26] Всяко увеличение от 0,1 единици в съотношението на тазобедрената става доведе до 30% спад в вероятността за зачеване на цикъл (съотношение на риска 0,706; 95% CI 0,562 до 0,887). [26]

ВЪЗДЕЙСТВИЕ НА ЗАТЪЛВАНЕТО ПРИ ПОМОЩНОТО РЕПРОДУКЦИЯ

В следващия раздел бихме искали да подчертаем въздействието на затлъстяването върху всеки отделен компонент на ин витро оплождането.

Стимулация на яйчниците

Таблица 2

Въздействие на затлъстяването върху АРТ

Стимулация на яйчниците
Изискване за гонадотропинУвеличен
Отговор на стимулацияПо-беден
Брой на яйцеклеткитеНамалено
Качество на яйцеклеткитеНепроменен
ОпложданеНамалено
Качество на ембрионаПо-лошо в някои изследвания
Отмяна на цикълаНедостатъчно доказателства
OHSSНедостатъчно доказателства
Процент на бременностНамален в някои проучвания
Честота на спонтанните абортиУвеличен
ЖиворождениеНедостатъчно доказателства

OHSS - синдром на хиперстимулация на яйчниците

Възстановяване на яйчници

Процедурата за възстановяване на яйцеклетките е по-трудна при жени с висок ИТМ. Затлъстелите пациенти имат затруднен венозен достъп. [29] Общата анестезия може да бъде по-опасна, докато реакцията на съзнателна седация може да бъде непостоянна с по-висок риск от хипоксемия. [30]

Брой на яйцеклетки и качество на ооцитите

Голямо кохортно проучване показва, че в сравнение с жените с нормално тегло, жените с наднормено тегло (BMI> 25 2) имат значително по-малко извлечени ооцити (12,98 ± 6,91 срещу 14,49 ± 7,96, P 25 kg/m 2 е 0,58 (95% CI: 0,22, 0,94) в сравнение с жени с ИТМ 2. [27] Друго проучване предполага, че качеството на яйцеклетките (демонстрирано от броя на ооцитите, които се считат за подходящи за инжектиране или от броя на оплодените) не се влияе от ИТМ. [32]

Оплождане на яйцеклетки и качество на ембрионите

Доказано е, че степента на оплождане на яйцеклетки е по-ниска при пациенти със затлъстяване (59% срещу 69%; P Таблица 2]. Голямо кохортно проучване показва, че в сравнение с жените с нормално тегло, жените с наднормено тегло (ИТМ> 25 2) имат по-ниски нива на оплождане (60,8 ± 23,3 срещу 61,1 ± 23,0, P 25 kg/m 2 е 1,83 (95% CI: 1,36, 2,45) в сравнение с жените с ИТМ 2. Въпреки това, техните обобщени данни показват доказателства за значителна статистическа хетерогенност ( P 30 kg/m 2 резултатите не са в състояние да потвърдят увеличаване на риска от анулиране на цикъла.Носкорошно проучване обаче показа, че разпространението на лошите отговори е значително по-високо сред затлъстелите, отколкото не-затлъстелите жени (28,2% срещу 16,9%, P Таблица 2].

Синдром на хиперстимулация на яйчниците

Синдромът на хиперстимулация на яйчниците (OHSS) е усложнение на яйчниковата стимулация, което може да се избегне. Систематичен преглед не е показал статистически значимо увеличение на риска от СОХС при жени с наднормено тегло и затлъстяване. Авторите на този преглед подчертаха факта, че тяхното заключение се основава на сравнително малък брой случаи поради несъответствия в докладването на СБХ като резултат. [27]

Имплантация, бременност и раждаемост

Систематичен преглед заключава, че в сравнение с жените с ИТМ> 25, тези с ИТМ 20–25 kg/m 2 имат по-голям шанс за постигане на бременност [комбинирано съотношение на шансовете = 1,40 (95% CI: 1,22, 1,60)]. Комбинираните шансове за бременност са 1,47 (95% CI: 1,20, 1,80) за жена с ИТМ 20-30 kg/m 2 в сравнение с жените с BMI> 30 kg/m 2. [27] Тази мета- Анализът на обобщените данни от наблюденията не успя да се приспособи към объркващи фактори като възраст, продължителност на безплодието и предишна бременност. Той също така не беше в състояние да стигне до твърди заключения относно въздействието на затлъстяването върху ин витро раждаемостта поради недостатъчни доказателства. [27] Някои неотдавнашни проучвания [28,31] не успяха да потвърдят пряката връзка между високия ИТМ и намалената раждаемост. По този начин можем да заключим, че макар да има доказателства, свързващи затлъстяването с лоша честота на имплантиране и бременност, са необходими по-стабилни проучвания, за да се обоснове това [Таблица 2].

Ранна загуба на бременност

Има повишен риск от спонтанен аборт при жени с наднормено тегло и затлъстяване след спонтанно зачеване, индукция на овулацията, [36] IVF [37] и даряване на яйцеклетки. [38]

Систематичният преглед на литературата показва, че в сравнение с жените с ИТМ 2 са 1,33 (95% ДИ: 1,06-1,638). Шансовете за спонтанен аборт са 1,53 (95% ДИ: 1,27-1,84) [27] при жени с ИТМ ≥ 30 kg/m 2 в сравнение с жени с ИТМ 2. Авторите на този мета-анализ обаче не са били в състояние да се приспособят за объркващи фактори като възраст и съпътстващи заболявания като СПКЯ, тъй като не са им били достъпни данни за отделни пациенти.

Друг неотдавнашен метаанализ на наличните доказателства предполага, че е налице значително увеличение на шансовете за спонтанен аборт при жени с ИТМ ≥ 25 kg/m 2 (OR1.67; 95% CI, 1.25–2.25) след спонтанно заченати бременности както и след индукция на овулация (OR, 5.11; 95% CI, 1.76–14.83). [39] Няма обаче доказателства за повишен процент на спонтанни аборти при жени с висок ИТМ, претърпели IVF/ICSI (OR, 1,52, 95% CI, 0,88–2,61). Тези резултати се различават от тези в цитирания преди това систематичен преглед поради различия в естеството на включените проучвания и вида на използвания знаменател [39] за изчисляване на разпространението на спонтанен аборт.

Обсъдени са причините за повишения риск от спонтанен аборт сред жени с наднормено тегло или затлъстяване. Предполага се, че това се дължи на нарушена фоликулогенеза и лошо качество на яйцеклетките при затлъстели жени. Привържениците на тази гледна точка цитират кохортно проучване, което заключава, че маточната възприемчивост е нарушена при жени с повишен ИТМ, когато хормоналната подкрепа и качеството на ембрионите са стандартизирани. Алтернативната хипотеза е, че възприемчивостта на ендометриума е нарушена при жени с наднормено тегло и затлъстяване. Проучване, включващо 2656 цикъла на даряване на яйцеклетки с доброкачествени ембриони, предполага, че продължителността на бременността на цикъл е по-лоша при реципиентите с наднормено тегло и затлъстяване, отколкото при групите с поднормено тегло и нормалните. Жените под 25 kg/m 2 са имали непрекъсната честота на бременност на цикъл от 45,5%, в сравнение с 38,3% за тези с ИТМ> 25 kg/m 2. [41] В друго проучване, основано на 6500 IVF/ICSI цикъла, не е имало разлика в качеството на ембрионите, но имплантацията, бременността и раждаемостта на живо са по-лоши при затлъстелите жени. [33]

Повечето автори са съгласни, че има повишен риск от спонтанен аборт при жени с наднормено тегло и затлъстяване след спонтанно зачеване; обаче всяко по-нататъшно увеличаване на риска след IVF или ICSI е спорно. Причините за повишен риск от спонтанен аборт може да са по-високото разпространение на СПКЯ сред жени с наднормено тегло и затлъстяване.

Поради неблагоприятното въздействие на ИТМ върху резултатите от лечението, има призиви за ограничаване на публично финансираното лечение на фертилитета до жени с висок ИТМ. Праговият ИТМ, използван като гранична стойност за ограничаване на достъпа до публично финансирано лечение на плодовитост, варира в целия свят. В Обединеното кралство няма еднаква практика с граничните стойности за достъп до IVF, вариращи от 30 kg/m 2 до 35 kg/m 2. [42] Насоките за плодовитост на NICE в Обединеното кралство предполагат, че BMI ≤ 29 е идеален. [43] Насоките на Британското общество за плодовитост предполагат, че лечението на плодовитостта трябва да бъде отложено, докато ИТМ е по-малко от 35 kg/m 2, въпреки че при тези под 37 години с нормален FSH се предпочита намаляване на теглото до BMI под 30 kg/m [44]. За жени с наднормено тегло и затлъстяване се препоръчва 5-10% загуба на тегло.

Ползи от отслабването

Наличните данни показват, че само 5% -10% загуба на тегло може да подобри резултатите от плодовитостта. [45] Други проучвания показват, че 5% загуба на тегло води до подобряване на ендокринните параметри, като намаляване на свободния тестостерон, по-ниски нива на инсулин на гладно и повишена честота на овулация. [46] В допълнение, загубата на тегло причинява значително намаляване на централните мастни депа (11%) и нивата на серумния лутеинизиращ хормон [47] с връщане на нормалните менструални цикли при четири от пет жени. [48]

Загубата на тегло може да бъде постигната чрез модификация на начина на живот, диетични ограничения, физическа активност и фармакотерапия с различни резултати. Доказано е, че програмите за промяна на начина на живот (особено диетичните програми) са свързани с лошо ниво на съответствие [49] и не са особено подходящи за жени, които искат да забременеят скоро. [50] Диетичните интервенции са свързани с увеличаване на възстановяването на теглото с течение на времето, въпреки че това може да бъде сведено до минимум при продължаване на грижите. [51] Само 15% от субектите могат да поддържат загуба на тегло с течение на времето и има положителен ефект от груповата терапия, модификация на поведението и активно проследяване. [52] Въпреки че подобрената репродуктивна функция може да бъде предизвикана от калориен дефицит и относително малка загуба на тегло, поддържането на намалено тегло може да бъде от решаващо значение за намалените усложнения по време на бременност и раждане и за намаляване на сърдечно-съдовата и диабетната заболеваемост и смъртност. [49] Бързата загуба на тегло, постигната чрез диети със сривове или прекомерно физическо натоварване, е пагубна за репродуктивните резултати по време на лечението на плодовитостта. Изследване на много нискокалорична диета, довело до 8,8% загуба на тегло за период от шест седмици, трябваше да бъде спряно поради въздействието му върху качеството на яйцеклетките и степента на оплождане. [53]

В голямо рандомизирано контролирано проучване фармакологични мерки като метформин, в доза от 850 mg два пъти дневно, не са показали, че влияят върху менструалната честота, телесното тегло или чувствителността към инсулин, въпреки спада в общия тестостерон и обиколката на талията [54]. Има малки проспективни проучвания за употребата на Орлистат при затлъстели СПКЯ, показващи степен на ефективност; обаче няма големи рандомизирани контролирани проучвания при жени със затлъстяване в субфертилна възраст [55].

Вземането на решение за отлагане на лечението на плодовитостта, за да се позволи загуба на тегло, трябва да се съобрази с ефекта от по-нататъшното увеличаване на възрастта при по-възрастните жени. Неотдавнашно проучване показа, че ефектът от ИТМ върху успеха на IVF е силно повлиян от възрастта. С увеличаване на възрастта, ефектът само на ИТМ е отслабен, така че той става по-малко влиятелен от възрастта при жени на възраст 36 години или повече. [56]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Затлъстяването при жените влияе върху плодовитостта и лечението на плодовитостта. Повишаването на ИТМ намалява шанса за зачеване при овулаторните жени и влияе върху резултата от лечението за индукция на овулацията.

Затлъстелите жени, подложени на ин витро оплождане, изискват по-високи дози гонадотропини, реагират зле на стимулация на яйчниците и събират по-малко ооцити. Затлъстяването е свързано с по-ниски нива на оплождане, нискокачествени ембриони и по-високи нива на спонтанен аборт. Загубата на тегло при тези жени подобрява репродуктивните им резултати; обаче, за да бъде това ефективно, трябва да бъде постепенно и устойчиво.

Бележки под линия

Източник на подкрепа: Нил

Конфликт на интереси: Никой не е деклариран.