Тази статия има корекция. Моля виж:

Резюме

ОБЕКТИВЕН За да се опишат нивата на активност на амилаза/липаза и събития от остър панкреатит (AP) в SCALE (Sitiety and Clinical Adiposity — Liraglutide Evidence при лица със и без диабет) изпитвания за управление на теглото.

лираглутид

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Вторичните анализи бяха извършени върху обобщени данни от четири проучвания (N = 5,358 с ИТМ ≥30 или 27 до 2 с ≥1 коморбидност). От тях 1723 са имали нормогликемия, 2789 са имали преддиабет и 846 са имали диабет тип 2. Участниците са рандомизирани на лираглутид 3,0 mg (n = 3,302), лираглутид 1,8 mg (n = 211, само диабет тип 2) или плацебо (n = 1,845). Изследвани са връзките между изходните характеристики и активността на амилаза/липаза на изходно ниво и по време на лечението.

РЕЗУЛТАТИ В продължение на 56 седмици лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо се свързва с повишаване на средните нива съответно от 7% (амилаза) и 31% (липаза). Подобни промени в нивата на амилаза/липаза са наблюдавани при лираглутид 1,8 mg. Повече участници, получаващи лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо, са имали повишения на амилаза (9,4% срещу 5,9%) и липаза (43,5% спрямо 15,1%), по-големи или равни на горната граница на нормата (ULN); малцина са имали повишения ≥3 × ULN за амилаза (2) и ≥1 свързано с теглото съпътстващо заболяване или със затлъстяване (ИТМ ≥30 kg/m 2), като допълнение към диета с намалено съдържание на калории и повишена физическа активност (11,12 ). Както при други GLP-1RA, AP е докладван при клинични изпитвания и постмаркетингова употреба на лираглутид (11,12).

Целите на този изследователски анализ на обобщените данни от програмата SCALE (Наситеност и клинично затлъстяване - доказателства за лираглутид при лица със и без диабет) са били 1) да опише данните за амилаза и липаза при лечение на фаза 3а от фаза 3а на клинични изпитвания на лираглутид при управление на теглото, включително доза-отговор и потенциални връзки с изходните характеристики, и 2) проучване на всякаква връзка между свързаните с лечението повишения на активността на амилаза и липаза и последващо възникване на AP.

Изследователски дизайн и методи

Участници

Този анализ включва четири рандомизирани, плацебо контролирани проучвания, включващи SCALE фаза 3а програма за клинично изпитване на лираглутид 3,0 mg за контрол на теглото (допълнителна фигура 1). Дизайнът и основните резултати от опитите са публикувани по-рано (17–20):

МАСШТАБ Затлъстяване и преддиабет (Проба 1). Това 56-седмично рандомизирано проучване с паралелна група (n = 3 731, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00422058) изследва ефикасността и безопасността на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо (всеки като допълнение към диетата и упражненията) при хора с ИТМ ≥ 30 kg/m 2, или ≥27 kg/m 2 и ≥1 свързана с теглото коморбидност. Участниците с диабет тип 2 бяха изключени. След 56 седмици участниците на лираглутид без преддиабет при рандомизация бяха рандомизирани, за да продължат лираглутид 3.0 mg или да преминат към плацебо за допълнителни 12 седмици; участниците в плацебо продължиха на плацебо (17). Участниците с преддиабет при рандомизация са проучени до 3 години за ново начало на диабета.

МАСШТАБЕН Диабет (Проба 2). Това 56-седмично рандомизирано проучване с паралелна група (n = 846, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT01272232) изследва ефикасността и безопасността на лираглутид 3,0 mg спрямо лираглутид 1,8 mg или плацебо (всеки като допълнение към диетата и упражненията) при хора с диабет тип 2 и ИТМ ≥27 kg/m 2 (19). След 56 седмици участниците бяха проучени за допълнителни 12 седмици почивка.

ТЕХНИЧЕСКО ОБСЛУЖВАНЕ (Проба 3). Това 56-седмично рандомизирано, паралелно групово проучване (n = 422, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT00781937) изследва предотвратяването на възстановяването на теглото след нискокалорична диета с лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо (всяко като допълнение към диетата и упражненията) при хора с ИТМ ≥30 kg/m 2 или ≥27 kg/m 2 и ≥1 свързана с теглото коморбидност (18). Участниците с диабет тип 2 бяха изключени. След 56 седмици участниците бяха проучени за допълнителни 12 седмици почивка от лечението.

МАСШТАП Сънна апнея (Проба 4). Това 32-седмично рандомизирано проучване с паралелна група (n = 359, идентификатор ClinicalTrials.gov NCT01557166) изследва ефикасността и безопасността на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо (всеки като допълнение към диетата и упражненията) при хора с ИТМ ≥ 30 kg/m 2 и умерена до тежка обструктивна сънна апнея (20). Участниците с диабет тип 2 бяха изключени.

На участниците във всички изпитвания е предписана диета с дефицит от 500 kcal/ден (максимум ~ 30% енергия от мазнини, 20% енергия от протеини, 50% енергия от въглехидрати) и повишена физическа активност (≥150 мин/седмица бързо ходене). Хората с анамнеза за идиопатичен AP или хроничен панкреатит бяха изключени от програмата SCALE. Нямаше критерии за изключване въз основа на повишени нива на амилаза/липаза (17–20).

Оценки

Серумната амилаза и липаза се измерват при скрининг и рандомизация и се наблюдават приблизително веднъж на всеки 3 месеца по време на лечението, в края на лечението и при проследяване (2 седмици и 3 месеца след последната доза [Проби 1-3]) (7). Активността на амилазата и липазата се измерва с помощта на ензимен колориметричен анализ (Roche Diagnostics, Mannheim, Германия), извършен от централна лаборатория. ULN за амилаза са 100 единици/L (Проба 3) и 112 единици/L (Проби 1, 2, 4) и за липаза 60 единици/L (Проби 1-4). Повишените нива на амилаза/липаза ≥3 × ULN трябва да бъдат докладвани като „медицински събития от особен интерес“, независимо от симптомите на стомашно-чревния тракт, но биха довели до прекратяване на лечението само при съмнение за AP. За други оценки на опитите вижте съответните публикации (17–20).

Оценка на панкреатит

По време на изпитванията SCALE подозрението за панкреатит беше предварително дефинирано като „медицинско събитие от особен интерес“, за да се осигури своевременно и систематично събиране на съответната информация за задълбочена оценка (7). Диагнозата AP се основава на изпълнението на два или повече от следните три критерия: 1) характерна коремна болка, 2) амилаза и/или липаза> 3 × ULN и/или 3) характерни находки при образна диагностика на панкреаса (ултразвук, компютърна томография, ЯМР). Всички потенциални случаи на панкреатит бяха разгледани от независима, ослепена комисия по присъждане (7). Тежестта е класифицирана от експерт панкреатолог в съответствие с ревизираните критерии на Атланта, като се използва наличната информация в изходните документи (7,17,21). Изпитване 3 (първото инициирано от четирите изпитания) продължаваше по време на изпълнението на решението и следователно събитията бяха присъдени post hoc в този процес, следвайки същия заслепен процес и харта, както и останалите три проспективни съдебни процеса, доколкото е възможно (7). Всички подозирани лекарства (включително разрешените по протокол лекарства) трябва да бъдат прекратени при съмнение за панкреатит. Участниците бяха оттеглени, ако диагнозата на панкреатит беше потвърдена.

Спонсорът предприе мерки за идентифициране на потенциални събития на панкреатит, които още не са идентифицирани от изследователите на проучването (7). По време на провеждането на опити 1, 2 и 4, спонсорът извърши текущи слепи търсения, използвайки предварително дефиниран медицински речник за регулаторни дейности (MedDRA) в клиничната база данни за потенциални събития на панкреатит, които още не са идентифицирани от изследователите. Това търсене включва AE на повишена амилаза/липаза с едновременно съобщаване на AE на коремна болка или повръщане (настъпващо в рамките на времеви интервал от ± 30 дни при повишена амилаза/липаза). Подобно ретроспективно издирване беше извършено и за изпитание 3.

За пълнота, всички събития с начало чрез прекъсване на данните за регулаторния 120-дневен доклад за актуализация на безопасността до FDA (съответстващ на 1621 допълнителни човеко-години на наблюдение [PYO] в проба 1) бяха включени в този анализ.

Статистически анализи

Следните дефиниции бяха използвани за анализи на подгрупи: възрастова група, години (2 (2), умерена (30–59 ml/min/1,73 m 2) или тежка (15–29 ml/min/1,73 m 2); и гликемичен статус (нормогликемия, преддиабет, диабет) (eGFR, изчислен чрез уравнение за хронична бъбречна епидемиологична колаборация (CKD-EPI) [22]). Нормогликемията (от значение за проучвания 1, 3, 4) е определена като липса на преддиабет или диабет; в Опит 1 това се равнява на отговаряне и на трите от следните критерии: HbA1c 2. Трябва да се отбележи, че участниците в проучването за диабет (Изпитване 2) са били по-възрастни (средна възраст 54,9 години) и че Изпитването 2, заедно с Опит 4, са имали повече мъже в сравнение с други проучвания (Таблица 1). Като цяло 52,4% от участниците са имали нормална бъбречна функция, докато 43,0, 4,5 и 0,1% са имали съответно леко, умерено и тежко бъбречно увреждане. Проучвания 1, 2, и 4 показаха сходни пропорции на участниците в състоянието на бъбречната функция, но в проучване 3 по-голямата част от участниците (86,2%) имаха нормална рена функция (Таблица 1). Базовите характеристики са обобщени по-подробно в таблица 1.

Изходни характеристики и категорично разпределение на активността на амилаза и липаза за рандомизирани участници във фаза 3 клинични изпитвания

Амилазна/липазна активност на изходно ниво

Таблица 1 показва средните стойности и категоричните разпределения на амилаза/липаза в проучвания 1, 2, 3 и 4. На изходно ниво средната стойност на амилаза в четирите проучвания е била 56,6 единици/L и 149 участници (2,8%) са имали амилаза ≥1 × ULN, 4 участници (0.1%) са имали ≥2 × ULN и нито един участник няма стойности ≥3 × ULN (Таблица 1). За липазата средната стойност на изходно ниво през четирите проучвания е била 36,2 единици/L, а 323 (6%) са имали липаза ≥1 × ULN, 42 (0,8%) са имали ≥2 × ULN и 19 (0,4%) са имали стойности ≥3 × ULN (Таблица 1).

Връзка между изходните характеристики и изходната активност на амилаза/липаза

Средна промяна от изходното ниво на активност на амилаза и липаза с течение на времето в проба 1 (А и В) и проба 2 (С и D). А и Б: Комплект за анализ на безопасността. Графиките са геометрични средства. Кръговете са геометрични средства с последно наблюдение, пренесено напред (LOCF). Амилаза ULN определена като 112 единици/L. Липаза ULN, определена като 60 единици/L. На 56-та седмица участниците без преддиабет на лираглутид бяха рандомизирани 1: 1 на лираглутид или плацебо. C и D: Комплект за анализ на безопасността. Графиките са геометрични средства. Кръговете са геометрични средства с LOCF. Амилаза ULN определена като 112 единици/L. Липаза ULN, определена като 60 единици/L. Графиките на лираглутид 1,8 mg и 3,0 mg са практически насложени.

И за двата ензима средното повишаване на активността с лираглутид е очевидно при първото планирано измерване (4 седмици) и активността е постоянно над изходното ниво и плацебо, докато участниците остават на лечение (Фиг. 1B-D). Средната активност на амилаза/липаза се връща към изходните стойности след прекратяване на лечението с лираглутид (т.е. по време на 12-седмични периоди на проследяване извън лечението) (Фиг. 1A-D). Ефектите от лечението изглеждат сходни при участниците с нормогликемия, преддиабет и диабет (проучвания 1 и 2) (фиг. 1A-D) и няма данни за доза-отговор между лираглутид 1,8 mg и 3,0 mg (проба 2) . 1C и D).

Повишаване на амилазата и липазата по всяко време на лечението (обобщени данни от проучвания 1–4).

По-голямата част от възвишенията не бяха поддържани. Никой участник, лекуван с лираглутид 3.0 mg, не е имал повтаряща се повишена амилаза ≥3 × ULN за ≥2 посещения (допълнителна фигура 3). Единадесет (0,3%) и 3 (0,2%) от участниците в групата на лираглутид 3,0 mg и плацебо, съответно, са имали липаза ≥3 × ULN за ≥2 посещения (допълнителна фигура 3).

Връзка между изходните характеристики и промените в промените в активността на амилаза/липаза с течение на времето

Следните характеристики са свързани с по-голямо увеличение на амилазата след лечение с лираглутид: увеличаване на възрастта, мъжки пол и влошаване на гликемичния статус (допълнителна таблица 2). Само увеличаването на възрастта е свързано с по-голямо увеличение на липазата с лираглутид (допълнителна таблица 2).

Връзка между нискокалоричната диета, предизвикана отслабване и промяна в активността на амилаза/липаза

Също така предположихме дали свързаното с лечението повишаване на нивата на панкреатичните ензими може да бъде свързано с подобрение на гликемията и/или телесното тегло, свързано с лечението. Въпреки че първата хипотеза не може да бъде тествана с настоящите проучвания, въз основа на резултати от Проба 3, индуцирана от диетата загуба на тегло ≥5% не е свързана с промени в активността на амилаза или липаза (данните не са показани).

Потвърдени събития за панкреатит

Преглед на всички АЕ, изпратени за произнасяне по подозрение за панкреатит и резултатите от тях, е в Допълнителна фиг. 4. Общо 31 случая бяха разгледани от комисията за присъждане на външни събития, 14 от които първоначално бяха идентифицирани от изследователя и 17 от стандартизиран MedDRA търсене в базата данни AE; 13 случая са потвърдени като AP, 12 при участници, които или са били на лечение с лираглутид 3.0 mg в началото на събитието (n = 9, 0.3%) или преди това са били лекувани с liraglutide 3.0 mg (n = 3, 0.1%), и 1, лекуван с плацебо (0,1%) (Таблица 2). Всички потвърдени случаи са от проучване 1. Ако са включени всички 12 случая, свързани с лираглутид, честотата на събитията за лираглутид 3,0 mg, 1,8 mg и плацебо са съответно 2,65, 0 и 0,44/1 000 PYO. Въз основа на събитията с АР с начало в периодите на основно лечение и проследяване, NNH за АП с лираглутид 3,0 mg е 322. Няма потвърдени случаи на хроничен панкреатит (не е неочаквано предвид краткото време на експозиция).

Подробности за случая за потвърдени AP събития