Шанмугам М. Джеякумар

Отдел по биохимия на липидите, Национален институт по хранене (ICMR), Хайдерабад, Индия

Айяласомаяджула Ваджресвари

Отдел по биохимия на липидите, Национален институт по хранене (ICMR), Хайдерабад, Индия

Резюме

През миналия век витамин А еволюира от класическата си роля на мастноразтворим витамин и придоби статута на пара-/автокринен хормон. Освен добре установената си роля в ембриогенезата, растежа и развитието, репродукцията и зрението, витамин А е замесен и в няколко други физиологични процеси. Възникващите експериментални доказателства подчертават мастната тъкан като активен ендокринен орган с голяма склонност към непрекъснат растеж (през целия живот). Поради различни генетични фактори и фактори на начина на живот, излишната енергия се натрупва в мастната тъкан като мазнина, което води до затлъстяване и други усложнения като диабет тип 2, хипертония и сърдечно-съдови заболявания. Последните проучвания in vitro и in vivo хвърлят светлина върху метаболитите на витамин А; ретиналдехид и ретиноева киселина и участието на техните протеини в регулацията на метаболизма на мастната тъкан и по този начин затлъстяването. В този контекст ние обсъждаме тук някои от нашите важни открития, които установяват ролята на витамин А (добавки) при затлъстяването и свързаните с него разстройства чрез използване на модел на затлъстели плъхове; WNIN/Ob щам.

Въведение

Витамин А съществува в три физиологично активни форми (витамини), а именно ретинол (алкохол), ретинал (алдехид) и ретиноева киселина (киселина), които са общо известни като ретиноиди (които също включват синтетични съединения, притежаващи известна биологична активност на витамин А). Витамин А е важен мастноразтворим микроелемент, който е от съществено значение за ембрионалното развитие, хематопоезата, растежа на невроналните клетки, репродукцията, имунната функция, зрението и др. 1, 2, 3, 4, 5. В допълнение към широкия спектър от физиологични функции, обширни изследвания през последните две десетилетия обозначават витамин А като ключов регулатор на биологията на мастната тъкан 6, 7, 8. Неотдавнашните проучвания, насочени към ролята на метаболитния път на витамин А към различни физиологични процеси чрез модели на нокаут на гени (ALDH, CRBP, LRAT, RBP4, RDH, BCMO, STRA6 и RetSat) 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 отбелязват изобилието от събития, регулирани от витамин А. В този контекст основният фокус на този преглед е да се подчертаят някои важни открития, които разкриха ролята на витамин А върху затлъстяването и свързаните с него нарушения, особено дислипидемия, инсулинова резистентност и ретинална ретина дегенерация от затлъстял модел плъх на щам WNIN/Ob.

Затлъстяване и роля на мастната тъкан

Затлъстяването, хроничното, преобладаващо ненормално метаболитно състояние, засягащо милиони животи по целия свят с огромни икономически последици, е подходящо определено като „глобус“ 17. Прогнозира се, че до 2030 г. възрастните ще допринесат 1,12 милиарда за затлъстяване и 2,16 милиарда за населението с наднормено тегло по света 18. Затлъстелите хора са изложени на по-голям риск от съпътстваща заболеваемост и смъртност поради различни медицински усложнения, включително диабет тип 2 (T2D), хипертония, дислипидемия, сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), сънна апнея и някои видове рак, освен различни психологически стресове, включително образ на тялото, унижение, нарушено качество на живот и депресия 19 .

Въпреки че етиопатогенезата на затлъстяването е до голяма степен неясна, генетичните фактори и факторите на начина на живот определят развитието и прогресията на затлъстяването. При затлъстяване излишната енергия се отлага като мазнина в мастната тъкан, особено в бялата мастна тъкан (WAT). WAT със способността си да побира излишната енергия води до повишен растеж на мастната тъкан при затлъстели хора. Мастната тъкан се състои от няколко клетъчни типа, включително зрели адипоцити, стромални съдови фракции, състоящи се от преадипоцити, имунни клетки, съдови предшественици и ендотелни клетки. При хората почти 30 милиарда адипоцити присъстват по време на развитието на бебето до юношеството и този брой може да достигне до 40-60 милиарда клетки при ненормални условия като затлъстяване, което възлиза на 0,5-1 процента от общия брой клетки на човек тяло. Обикновено размерът на зрелия адипоцит варира от 10 до 200 μm и побира 0,5-1 μg мазнини и максимум 4 μg при ненормално метаболитно състояние. При здрав индивид, адипоцитната маса представлява приблизително 20% от телесното тегло, а мастната маса може да варира от 2-3 до 60-70% от телесното тегло на нормални спортисти и масивно затлъстели индивиди, съответно 20, 21 .

Биологична връзка между мастната тъкан и витамин А

Освен черния дроб, мастната тъкан съдържа значително количество ретинол и неговите метаболити. Tsutsumi et al 22 са показали, че висцералните и подкожните мастни депа запазват сравнимо количество ретинол (т.е. 6,4 и 6,9 μg ретинол на грам тъкан). Те също така откриха, че в мастните тъкани ретинолът се съхранява предимно в свободна форма, което представлява 75%, докато естерифицираната форма представлява само 25% от общия запас на ретинол 22 .

Затлъстяване, възпаление и витамин А

Нарастващите данни показват, че затлъстяването е ненормално метаболитно състояние, свързано с хронично възпаление с ниска степен и променен чревен микробиом, за които е известно, че играят основна роля в този болестен процес 29, 30. Доказано е, че мастната тъкан е основният фактор, който допринася за възпалението и сега е добре призната не само като инертен енергиен резервоар, но функционира като ендокринен орган и център на имунната модулация благодарение на секретирането на различни адипокини като лептин, адипонектин, адипсин, резистин, инхибитор на плазминогенов активатор-1 и цитокини като фактор на туморна некроза α (TNF-α), интерлевкини (ILs) и моноцитен хемоаттрактант протеин (MCP). Тези адипокини и цитокини са основните медиатори на възпалението и са замесени в развитието на различни възпалителни усложнения, свързани със затлъстяването, включително инсулинова резистентност, неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), сърдечно-съдови заболявания и др. 31, 32, 33 .

Сред различните адипокини лептинът се секретира предимно от мастната тъкан и се определя като регулатор на приема на храна и енергийна хомеостаза 34. Лептинът също е признат за хормон с множество физиологични функции; особено свързващи затлъстяването, имунните функции и възпалението 35, 36, 37, 38. Kumar и Scarpace 39 показаха за първи път, че ретиноевата киселина понижава регулирането на лептиновата иРНК в бяла мастна тъкан 39. Впоследствие много изследвания показват отрицателна транскрипционна регулация на лептиновия ген от витамин А и неговите метаболити в експериментални модели 40, 41, 42. Досега обаче не е разглеждано въздействието на добавките с витамин А върху затлъстяването, лептина и регулирането на възпалението. Известно е, че витамин А и неговите метаболити усилват имунната система и функционират, включително пролиферация на Т-клетките, активиране на В-клетките, балансиране на Т помощни клетки (TH1 и TH2) и диференциация на регулаторните Т-клетки (Treg клетки) 43, 44. Ролята на витамин А върху имунитета, неговата функция върху имунната система и затлъстяването при дефицитни и достатъчни условия са подробно разгледани от Garcia 45, 46 .

Роля на витамин А: Доказателства от модел на генетичен затлъстял плъх (щам WNIN/Ob)

I. Изследване върху възрастни плъхове

(i) Ефект върху затлъстяването: Добре известно е, че масата на мастната тъкан е строго регулирана както от размера, така и/или от броя, а последният от своя страна се регулира чрез балансиран процес на набиране, диференциация на преадипоцитите в зрели адипоцити (адипогенеза) и смърт на адипоцитните клетки (апоптоза). Мъри и Ръсел 66 за първи път демонстрират инхибиторния ефект на ретиноевата киселина върху адипогенезата в 3T3L1 преадипоцити. Впоследствие много проучвания показват подобен инхибиторен ефект на ретиноидите върху адипогенезата/затлъстяването, като се използват както in vitro, така и in vivo модели, може би чрез различни механизми 67, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 . Въпреки това, нито едно проучване не е изследвало ефекта на обогатената с витамин А диета върху затлъстяването, използвайки индуцирани от диетата или генетични модели.

Експериментите за разбиране на механизма на медиирано от витамин А действие разкриват, че високите дози витамин А не влияят върху размера на адипоцитите на RPWAT в нито един от фенотиповете, както е показано от плътността на адипоцитните клетки 76. От друга страна, индуцирана от витамин А RPWAT апоптоза се наблюдава при слаби плъхове. Данните за експресия на протеини показват значително намаляване на антиапоптотичния протеин; Експресия на Bcl2, със съпътстващо увеличение на про-апоптотичния протеин; Bax, което съответства на умереното намаляване на затлъстяването и теглото на RPWAT 76. Въпреки това, при затлъстели фенотипове няма такива промени в експресията на про- и анти-апоптоидни протеини или тяхното съотношение 76 .

(ii) Ефект върху дислипидемията: Най-очевидният системен проблем, свързан с дългосрочното лечение на ретиноева киселина за различни видове кожни заболявания и рак, е хипертриглицеридемия (HTG) и дислипидемия 82, 83, 84. По подобен начин, хроничното хранене с обогатена с витамин А диета предизвиква хипертриглицеридемия както при слаби, така и при затлъстели фенотипове. Добре известно е, че стеароил КоА десатураза1 е един от ключовите определящи фактори, отговорни за хипертриглицеридемия 79, 80. Въпреки че слабите плъхове показват положителна връзка между повишената експресия на SCD1 и хипертриглицеридемията при хранене с витамин А, затлъстелите плъхове не показват такава връзка 76. Показано е, че индуцираната от ретиноева киселина хипертриглицеридемия се дължи както на увеличеното чернодробно производство на липопротеин с много ниска плътност (VLDL), така и на потискането на активността на липопротеин липазата (LPL) в периферните тъкани 83. Спекулираме, че при плъхове със затлъстяване хипертриглицеридемията, медиирана от витамин А, може отчасти да се дължи на инхибиране на периферното използване на VLDL-триглицериди от LPL и/или от повишена чернодробна продукция на VLDL.

При затлъстели плъхове се наблюдава значително увеличение на общия чернодробен липид, триглицериди (TG) и намаляване на съдържанието на фосфолипиди (PL) след хранене с обогатена с витамин А диета 76, докато при слаби плъхове се наблюдава подобна тенденция, макар и не значима. Известно е, че първоначалната стъпка се споделя както от биосинтетичните пътища на TG, така и от PL, и следователно предполагаме, че витамин А може да увеличи чернодробния синтез на TG чрез активиране на ключови ензими, участващи в пътя на TG, като глицерол-3-фосфат дехидрогеназа (G3PDH) и диацил глицерол: ацилтрансфераза (DGAT), което би затруднило синтеза на PL и намалило съдържанието на липиден фосфат в черния дроб 76. Понастоящем нямаме подкрепящи данни; обаче се провеждат изследвания, за да се открият основните молекулни механизми.

Плъховете с наднормено тегло са хиперхолестеролемични с повишени нива на HDL-C, отчасти поради недостатъчна експресия на рецептор за чернодробни очистители клас B1 (SR-B1), автентичен HDL рецептор, който води до селективно усвояване на холестеролови естери от HDL частици от черния дроб; последната стъпка в обратния транспорт на холестерола (RCT) и последващото му отделяне като свободен холестерол или жлъчни киселини чрез жлъчката 85. Забелязано е, че плъхове със затлъстяване, хранени с обогатена с витамин А диета, водят до намаляване на нивото на холестерола в кръвообращението и нормализиране на нивата на HDL-C, със съпътстващо регулиране на експресията на чернодробна SR-BI както при протеинови, така и при генни нива при затлъстял фенотип. Резултатите показват витамин А като положителен регулатор на гена SR-B1 и неговата роля в регулирането на свързаната със затлъстяването хиперхолестеролемия при затлъстели плъхове от щам WNIN/Ob 86 .

(iii) Ефект върху дегенерацията на ретината: Различни клинични и епидемиологични проучвания показват положителната връзка между затлъстяването и свързаната с възрастта макулна дегенерация (AMD) 87, 88, 89. Преди това Reddy et al 90 показват прогресивна дегенерация на ретината след появата на затлъстяване при този затлъстял щам на плъхове (WNIN/Ob) поради стрес на ретината и други фактори, включително нарушено ремоделиране на тъканите и фототрансдукция и др. Наскоро Marcal et al 91 съобщават че нарушената АКТ сигнализация в ретината е ключовият играч на дегенерацията на ретината при индуциран от диета модел на затлъстяване. Ние свързваме пътя на повишения полиол с развитието на катаракта при тези затлъстели плъхове 92. Подобрена морфология на ретината, свързана с повишен ретинален родопсин, арестен на пръчки, фосфодиестераза, трансдуцини и експресия на гена на мастна киселина елонгаза-4, се наблюдава при хранене, обогатено с витамин А (26 & 52 mg на kg диета за около 20 седмици). Установено е, че базовите нива при затлъстели плъхове са ниски в сравнение с техните възрастови и полово слаби колеги, хранени на диета, съдържаща 2,6 mg витамин А на kg диета 93. Тези наблюдения показват, че специфичните хранителни добавки, особено витамин А, могат да помогнат за подобряване на дегенерацията на ретината, свързана със затлъстяването и стареенето.

II. Проучване върху по-млади плъхове

(i) Ефект върху затлъстяването и дислипидемията: Изследване върху по-млади плъхове (на 50 дни) е направено, за да се провери хипотезата, че ранната намеса с обогатена с витамин А диета (129 mg/kg диета) предотвратява развитието на затлъстяване и свързаните с него нарушения в същите щамове плъхове, т.е. WNIN/Ob. В края на три месеца физическите (телесно тегло, тегло на висцералните мазнини и прием на храна) и биохимични параметри, особено плазмен липиден профил (общ холестерол, HDL-C и триглицериди), са в съответствие с тези, наблюдавани при експеримент с възрастни плъхове, в допълнение към значително намаляване на епидидималните бели мастни подложки 94. Тъй като повечето от промените са подобни на тези, наблюдавани при експеримент с възрастни плъхове, фокусирахме вниманието си върху инсулиновата резистентност, която показа значително подобрение от високо хранене с диета с витамин А, особено при фенотип със затлъстяване.

(ii) Ефект върху инсулиновата резистентност: Както е описано по-рано, затлъстелите плъхове от този щам са евгликемични и хиперинсулинемични. Изненадващо, нивата на инсулин в кръвообращението на гладно бяха значително намалени при затлъстели плъхове, хранени с диета, обогатена с витамин А, докато нивата на глюкозата на гладно останаха непроменени, което доведе до подобрен индекс на чувствителност към инсулин 94. За да се разбере механизмът на медиирано от витамин А подобряване на инсулиновата резистентност при затлъстели плъхове, е изследвана експресията на мускулни протеини на сигналния път за инсулин. Наблюдавано е значително увеличение на съотношението на фосфорилирания инсулинов рецептор (pIR) към инсулиновия рецептор (IR), с едновременно намаляване на нивата на протеин тирозин фосфатаза 1B (PTP1B) в сравнение с техните затлъстели плъхове, хранени с диета 94 .

Освен това, съставът на мастнокиселинните мускули на дебелите плъхове, хранени с обогатена с витамин А диета, разкрива, че индексът на десатурация на мастните киселини [съотношението на палмитолеинова към палмитинова (16: 1/16: 0) киселина на триглицерид (TG) и фосфолипид (PL) фракции] показа значително намаляване, особено при неоткриваеми нива на PL фракция 16: 1, със съпътстващо намаляване на протеиновата експресия на SCD1 в мускулите (чиито нива бяха установени за високи при контролни затлъстели плъхове в сравнение с техните слаби колеги). Витамин А не е оказал влияние върху експресията на някои важни глюкогенни, липогенни и окислителни протеини на мастни киселини, като фосфоенол пируват карбокси киназа (PEPCK), глюкозен транспортер 4 (GLUT4), синтаза на мастни киселини (FAS), дълговерижни синтетични мастни киселини 4 и 5 (ACSL 4 и 5), свързващ протеин с мастни киселини (FABP), AMP-активирана протеин киназа (AMPK) и фосфорилиран AMPK (pAMPK) (94) .

Освен липогенната си природа, SCD1 е известен и с това, че влияе върху инсулиновата чувствителност 95. Изследване върху нокаутиращи мишки SCD1 демонстрира, че дефицитът на SCD1 води до намалена експресия на PTP1B, което води до по-високо фосфорилиране на тирозин на IR, IR субстрати 1 и 2 и по този начин подобрява глюкозния клирънс и инсулиновата чувствителност 96. Доказано е, че PTP1B е важен физиологичен регулатор на инсулиновото действие, тъй като директно взаимодейства с IR и отслабва инсулиновата сигнализация чрез дефосфорилиране на тирозин фосфорилирани протеини. Дисрегулирането на PTP1B е свързано с инсулинова резистентност както при хора, така и при експериментални животни 97, 98 .

Обобщение и бъдещи перспективи

витамин

Въздействие на добавките с витамин А върху различни органи. Схематична картина, показваща ефекта на добавките с витамин А върху затлъстяването и свързаните с него нарушения и обхват за по-нататъшни изследвания. RPWAT, ретроперитонеална бяла мастна тъкан; НЕТ, кафява мастна тъкан; SRB1, потискащ рецептор клас B1, UCP1, разединяващ протеин 1; 11β-HSD1, 11β-хидроксистероид дехидрогеназа1; IR, инсулинов рецептор; PTP1B, протеинова тирозин фосфатаза 1В.

Таблица

Обобщение на въздействието на обогатената с витамин А диета върху клиничните/биохимични параметри

През последното десетилетие бяха доказани обширни изследвания чрез свързване на състоянието на витамин А и затлъстяването, като по този начин се приписва нова роля на този витамин и много повече функции, които предстои да бъдат разгадани. Към момента нито едно проучване не разглежда ролята на витамин А като възпаление само по себе си, свързано със затлъстяването, и изследва правдоподобните основни механизми. Следователно въздействието на състоянието/добавките на витамин А върху чревния микробиом и възпалението при затлъстяване е важна област на изследване, която има пряко отражение върху човешкото здраве. Също така, ролята му при други заболявания, свързани със затлъстяването, като нарушена репродуктивна способност и микро-съдови усложнения на сърдечната и бъбречната системи, са до голяма степен неизследвани. Много изследвания, включително нашето, са предимно насочени към мастната тъкан и до известна степен към черния дроб и мускулите; като по този начин останалата физиология на тъканите остава неизследвана. Следователно изследователите трябва да се опитат да запълнят тези пропуски в знанията и да изяснят ролята на витамин А за поддържане на оптимално здраве и облекчаване на различни болестни процеси.

Признание

Проучването беше подкрепено от ICMR-Intramural grant.