Резюме

  • CRP, С-реактивен протеин
  • IL, интерлевкин
  • FFA, свободна мастна киселина
  • HMW, високо молекулно тегло
  • LMW, ниско молекулно тегло
  • MCP-1, макрофагичен хемоаттрактант протеин-1
  • TNF-α, фактор на туморна некроза-α

Прекомерната висцерална мазнина (т.е. мезентериална и мастна мазнина) е свързана с инсулинова резистентност и диабет (1,2). Съответно обиколката на талията, която корелира с висцералната мастна маса (3), се препоръчва като клиничен маркер за идентифициране на пациенти с повишен риск от метаболитни заболявания (4), а голямата обиколка на талията е един от критериите, използвани за диагностициране на метаболитния синдром (5). Въпреки това, механизмът (механизмите), отговорен (и) за връзката между висцералната мастна тъкан и метаболитните аномалии не е известен и не е ясно дали висцералната мастна тъкан е просто свързана или всъщност причинява метаболитно заболяване.

секреция

Предполага се, че големи количества висцерални мазнини причиняват инсулинова резистентност, тъй като липолизата на триглицеридите на висцералната мастна тъкан освобождава свободни мастни киселини (FFA) директно в порталната вена, които след това се транспортират до черния дроб (2). Увеличеното доставяне на FFA до черния дроб уврежда способността на инсулина да потиска производството на чернодробна глюкоза, а повишената системна концентрация на FFA инхибира медиираното от инсулин изхвърляне на глюкоза в скелетните мускули (6). Данните от проучвания, които са изследвали кинетика на FFA при хора, предполагат, че е малко вероятно липолитичната активност във висцералната мазнина да допринесе основно за инсулиновата резистентност (7). Средно 20% от FFA на порталната вена и 14% от общата FFA, които се появяват в системното кръвообращение, се получават от липолиза на висцерална мастна тъкан при затлъстели лица (7,8). Следователно, мастните киселини, освободени от висцералната мастна тъкан, представляват само малък процент от общото количество FFA, доставено в черния дроб и мускулните тъкани.

Висцералната мастна тъкан може да причини метаболитни аномалии, като секретира възпалителни адипокини, като интерлевкин (IL) -6, фактор на туморна некроза-α (TNF-α), макрофагичен хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1) и резистин, които предизвикват инсулинова резистентност и диабет (9,10). За разлика от това, висцералната мазнина може да има благоприятни метаболитни ефекти, като произвежда адипонектин (11), който увеличава инсулиновата чувствителност и намалява глюкозната непоносимост и диабет (12). Важността на производството на адипокин от висцерална мастна тъкан в патогенезата на метаболитните аномалии, свързани със затлъстяването, не е внимателно проучена.

Целта на настоящото проучване е да се оцени относителният принос на възпалителните адипокини (IL-6, TNF-α, MCP-1, резистин и лептин) и секрецията на адипонектин от висцерални мазнини при инсулинорезистентни пациенти с коремно затлъстяване. Плазмените концентрации на адипокини в порталната вена и периферните артерии се определят при резистентни на инсулин, изключително затлъстели пациенти, които имат големи количества висцерална мазнина. Ние предположихме, че концентрацията на възпалителни адипокини ще бъде по-голяма в порталната вена, отколкото в периферната артерия при затлъстели лица.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Двадесет и пет субекта с клас III затлъстяване в горната част на тялото (6 мъже и 19 жени, ИТМ 54,7 ± 12,6 kg/m 2, обиколка на талията 150 ± 10 cm, възраст 42 ± 9 години), които трябваше да бъдат подложени на отворена стомашна байпас, участвали в това проучване. Субектите са извършили цялостна медицинска оценка, която включва анамнеза, физикален преглед, електрокардиограма и стандартни изследвания на кръвта и урината. Всички пациенти със затлъстяване са имали доказателства за инсулинова резистентност въз основа или на анамнеза за диабет тип 2, или на висок резултат от оценката на модела на хомеостазата (13). Всички жени, участвали в това проучване, са били в пременопауза. Шестима затлъстели пациенти са имали диабет тип 2 и са били лекувани с инсулин и метформин; никой не се лекува с тиазолидиндиони. Всеки субект е предоставил писмено информирано съгласие преди да се включи в проучването, което е одобрено от Комитета по човешки изследвания към Медицинското училище във Вашингтон в Сейнт Луис, Мисури.

Отворена стомашна байпас хирургия и операция на горните стомашно-чревни пътища бяха извършени сутрин в еврейската болница Barnes-евреи, след като пациентите бяха гладували през нощта. По време на операцията бяха взети кръвни проби едновременно от радиалната артерия и порталната вена, преди да се започне стомашно сшиване или чревна резекция. Кръвните проби незабавно бяха прехвърлени в стерилни стъклени EDTA епруветки (BD Vacutainer; BD Biosciences, Оксфорд, Великобритания), поставени върху лед и центрофугирани при 2200 g в продължение на 10 минути при 4 ° C. След това аликвотни части от плазмата се поставят в стерилни криовиази, замразяват се в течен азот и се съхраняват при -80 ° C, докато се извършат последващи анализи.

Анализи на проби.

За измерване на общия адипонектин в плазмата са използвани търговски комплекти за радиоимуноанализ (Linco Research, Сейнт Луис, Мисури), а търговски комплекти ELISA за измерване на IL-6, TNF-α, резистин, MCP-1 (Quantakine High Sensitive; R&D Systems, Минеаполис, MN) и плазмени концентрации на С-реактивен протеин (CRP) (ALPCO Diagnostics, Windham, NH). Плазмените високомолекулни (HMW) и нискомолекулни (LMW) адипонектини се определят чрез скоростно утаяване и количествен Western blot анализ (14). Плазмените концентрации на инсулин и лептин са измерени чрез радиоимуноанализ (Linco Research, St. Louis, MO).

статистически анализи.

Статистическата значимост на разликите между местата за вземане на кръв е оценена чрез използване на сдвоен t тест на Student за данни, които обикновено са разпределени с приблизително равни SD стойности. Статистическата значимост на разликите между групи, които обикновено не са били разпределени или които са имали неравномерни SD, е оценена с помощта на теста на Wilcoxon с две проби за променливи. Корелацията на Пиърсън се използва за оценка на асоциациите между непрекъснатите променливи. Данните за корелацията се трансформират в дневник, когато данните не са нормално разпределени. Стойност P 2) и голяма висцерална мастна маса (обиколка на талията 150 ± 10 cm) по време на отворена стомашна байпас. Всички затлъстели пациенти са имали доказателства за инсулинова резистентност въз основа на хомеостазния модел на оценка на инсулиновата резистентност (13).

При затлъстели лица средната плазмена концентрация на инсулин е била повече от два пъти по-голяма в порталната вена, отколкото в периферната артерия (34,4 ± 21 и 15,2 ± 8 μU/ml, съответно; P = 0,0004). Плазмената концентрация на IL-6 е с 50% по-висока в порталната вена, отколкото в периферната артерия (Таблица 1). Плазмената концентрация на лептин е с ~ 20% по-ниска в порталната вена, отколкото в периферната артерия. За разлика от тях, плазмените концентрации на TNF-α, MCP-1, резистин и общ адипонектин в плазмената вена не се различават значително от техните концентрации в периферните артерии. Процентът на адипонектин, присъстващ под формата на HMW в порталната вена и радиалната артерия, е оценен при подгрупа от 10 затлъстели субекта; не е установена значителна разлика в процента на HMW адипонектин между порталната вена (33,1 ± 11%) и артерията (28,6 ± 17%). Концентрациите на IL-6 в порталната вена корелират директно с концентрациите на артериална CRP (фиг. 1).

ДИСКУСИЯ

Значението на адипокините, освободени от висцералната мастна тъкан в патогенезата на инсулиновата резистентност и системното възпаление, не е проучено внимателно при хора поради трудностите при получаването на достъп до кръвта от порталната вена. Порталната вена, която дренира висцералната мазнина, е основният източник на кръвоснабдяване на черния дроб и е отговорна за ∼80% от общия чернодробен кръвен поток (15). В настоящото проучване получихме кръвни проби от порталната вена и радиалната артерия по време на отворена стомашна байпас хирургия при пациенти със затлъстяване, които са имали голямо количество интраабдоминални мазнини. Плазмените концентрации на IL-6 са много по-високи в порталната вена, отколкото в кръвта на периферните артерии при затлъстели индивиди, което показва, че висцералната мастна тъкан е важен източник на производство на IL-6 при затлъстели хора. Тези данни са в съответствие с предишни констатации ex vivo, че секрецията на IL-6 е по-голяма в оменталната, отколкото в пробите от подкожната мастна тъкан (16,17). Освен това концентрациите на IL-6 в порталната вена корелират директно с концентрациите на артериална CRP при затлъстели лица. Тези резултати предоставят първите доказателства за потенциална механистична връзка между висцералната мастна маса и системното възпаление при хора.

Плазмените концентрации на лептин са по-ниски в порталната вена, отколкото в кръвта на периферната артерия при нашите пациенти. По-ниската концентрация на лептин в порталната вена е в съответствие с данните, получени in vitro от изолирана мастна тъкан, показващи, че експресията на гена ob, който произвежда лептин, и секрецията на лептин са по-ниски в оменталната от подкожната мастна тъкан (27,28).

Плазмената концентрация на инсулин на гладно е повече от два пъти по-голяма в порталната вена, отколкото в кръвта на периферната артерия при затлъстели лица, в съответствие с данните, съобщени по-рано (36). Това наблюдение подчертава важното стратегическо анатомично местоположение както на панкреаса, така и на висцералната мастна тъкан като ендокринни органи, които регулират чернодробния глюкозен и липиден метаболизъм. И двете тъкани се източват чрез порталната циркулация, която осигурява ефективна система за доставяне на протеинови хормони (напр. Инсулин) и възпалителни цитокини (напр. IL-6) директно до черния дроб, където те могат да модулират ендогенното производство на глюкоза и производството на остри -фазни възпалителни реактиви.

Резултатите от настоящите проучвания подкрепят схващането, че висцералната мастна тъкан е важен ендокринен орган, който участва в сложната взаимовръзка между затлъстяването и системното възпаление. Нашите открития показват, че повишената секреция на IL-6 от висцералната мастна тъкан в порталната циркулация е включена в патогенезата на системни метаболитни аномалии, свързани с коремно затлъстяване.