Резюме

ОБЕКТИВЕН- В проспективно кохортно проучване, ние проследихме бебета, които имаха роднина от първа степен с диабет тип 1, за да проучим връзката между ранния растеж и храненето на бебетата и риска от автоимунитет на островчета.

ранен

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Бебета с роднина от първа степен с диабет тип 1 са идентифицирани по време на бременността на майка им. Диетичният прием е регистриран проспективно, за да се определи продължителността на кърменето и възрастта при въвеждане на протеин от краве мляко, зърнени храни, месо, плодове и зеленчуци. При 6-месечни прегледи бяха измерени дължината (или височината) и теглото, антителата към инсулина, GAD65, тирозин фосфатаза-подобния инсулиномен антиген и тъканната трансглутаминаза. Автоимунитетът на островчетата се определя като постоянно повишаване на едно или повече антитела на островчетата на последователни 6-месечни интервали, включително най-новата мярка, и е основната мярка за резултат.

РЕЗУЛТАТИ—Проследяване на 548 субекта за 5,7 ± 3,2 години идентифицира 46 деца с автоимунитет на островчета. Резултатът от теглото z и индексът на BMI z са непрекъснати предиктори за риска от автоимунитет на островчета (коригирани съотношения на риск 1,43 [95% CI 1,10-1,84], P = 0,007 и 1,29 [1,01-1,67], P = 0,04, съответно). Рискът от автоимунитет на островчетата е по-голям при субекти с тегло z резултат> 0, отколкото при тези с резултат z тегло z ≤0 с течение на времето (2,61 [1,26–5,44], P = 0,01). Тегло z резултат и BMI z резултат на 2 години и промяна в теглото z резултат между раждането и 2 години, но не и хранителен прием, също прогнозира риск от автоимунитет на островчета.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—Теглото в ранния живот предсказва риск от автоимунитет на островчета при деца с роднина от първа степен с диабет тип 1.

Идентични изследвания на близнаци и географски и времеви вариации в честотата аргументират критичната роля на околната среда за развитието на диабет тип 1 (1). Влиянията на околната среда потенциално инициират или ускоряват автоимунното унищожаване на панкреатичните островчета. Честотата на диабет тип 1 се увеличава в популациите в световен мащаб с по-ранна възраст на поява, описана в популациите в Европа и Океания (1). Това нарастване на детската честота е паралелно във времето с епидемията от наднормено тегло/затлъстяване в популациите от западно детство.

Хипотезата на ускорителя предполага, че теглото и свързаната с него инсулинова резистентност ускоряват загубата на β-клетки както при диабет тип 1, така и при тип 2, така че те се отличават само със скоростта на прогресиране (2). Предложените ускорители включват гени, инсулинова резистентност и автоимунитет. Въпреки че се обсъждат пълните последици от тази хипотеза, има все повече доказателства за значението на теглото, ИТМ и относителната нечувствителност към инсулина при развитието на диабет тип 1. По-младата възраст на появата на диабет тип 1 е свързана с по-висок ИТМ при диагностициране в големи кохорти (3), а в едно проучване връзката е наблюдавана само при деца с по-ниски нива на С-пептид на гладно (4). Ние и други показахме, че сурогатните маркери на инсулинова резистентност и ИТМ предсказват прогресия към диабет тип 1 при пациенти с автоимунитет на островчета (5,6). Тези открития подкрепят теглото и относителната нечувствителност към инсулин като ускоряване на загубата на β-клетки след развитието на автоимунитет на островчета, когато секрецията на инсулин пада по-скоро, отколкото преди. Само проспективни изследвания от раждането обаче могат да разрешат този въпрос.

Ретроспективните проучвания за контрол на случая в Европа свързват увеличения линеен растеж и наддаването на тегло в детството, особено през първите 2 години от живота, с по-късно начало на диабет тип 1 (7–9). В едно проучване растежът на бебета е свързан с откриването на тирозин фосфатаза-подобен инсулиномен антиген (инсулиномо-свързан протеин 2 [IA2]) антитела при диагностициране (9). Докладите от Скандинавия, Германия и Колорадо в САЩ и нашите собствени данни предоставят проспективни данни от раждането (10-17), но няма данни, които да изследват ефекта от наддаването на тегло върху развитието на автоимунитет на островчета или диабет тип 1 при раждане кохортни изследвания. Диетата, по отношение на въвеждането и приемането на протеини от краве мляко, зърнени култури, ω-3 мастни киселини, плодове и кореноплодни зеленчуци, е предполагаемо влияние върху развитието на автоимунитета на островчетата (12–17).

Проучването на австралийското бебе Diab е последвано от новородени, които имат роднина от първа степен с диабет тип 1 и живеят във Виктория или Южна Австралия (10,11). Целта ни беше да проучим връзката между ранния растеж (тегло, дължина и наддаване на височина) и храненето на бебета и риска от развитие на автоимунитет на островчета.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯ -

Всички субекти бяха участници в австралийското проучване за бебешки диаб. Вероятните включват майки, бащи и братя и сестри с диабет тип 1. В 17 от 548 (3,1%) семейства има повече от един роднина от първа степен с диабет тип 1. Субектите бяха идентифицирани чрез местни асоциации и клиники за диабет, наети по време на бременността им и проследени проспективно от раждането с 6-месечни прегледи. Всички бебета са имали нормален растеж и развитие, с изключение на четирима с вродени аномалии, които са били изключени от проучването. При всеки 6-месечен преглед, дължината (ако 35 S] белязани с метионин рекомбинантни човешки протеини, както е описано по-горе (10,11). Интерактивните CV за GAD и IA2 са съответно 12 и 19%. В Програмата за стандартизация на Diabetes Autoantibody за 2005 г., семинарна чувствителност и специфичност за анализа на GAD антитела са оценени като 86 и 99%, за IA2 анализ на антитела 64 и 100% и за IAA анализ на антитела съответно 22 и 99%.

Повишаването на островните антитела се определя като IAA> 5,5%, GAD антитела> 5 единици или IA2 антитела> 3 единици. Автоимунитетът на островчетата се определя като постоянно повишаване на едно или повече островни антитела при последователни 6-месечни тестове, включително най-новата мярка, и е основната мярка за резултат.

Тъканните трансглутаминазни антитела се измерват с помощта на Quanta Lite h-tTG IgA комплект (код 708760; INOVA Diagnostics, Сан Диего, Калифорния). Повишаването на антителата срещу тъканна трансглутаминаза се определя като> 20 единици. CV за взаимодействие за отрицателната контрола (3,6 единици/ml) е 12,2%, а CV за положителна контрола (105,0 единици/ml) е 3,3%.

HLA въвеждане

Типирането на HLA-A и -B (клас I) се извършва чрез стандартен серологичен анализ на микролимфоцитотоксичност, използвайки Т лимфоцити, отделени от пълноценна кръв с помощта на магнитни топчета, покрити с Т-клетъчно моноклонално антитяло. Типизирането на клас II (DRB1) се извършва чрез хибридизация на PCR-амплифицирана DRB1 екзон 2 ДНК със специфични за последователността олигонуклеотидни сонди съгласно 11-ия протокол на Международната сесия за хистосъвместимост, но с малки модификации, както е описано по-горе (10,11).

Статистически анализ

Резултатите за тегло z и BMI z за времето (непрекъснато и категории) бяха въведени в съответния им параметричен модел на оцеляване като зависими от времето ковариати. Коригирани HR са използвани за анализ на развитието на автоимунитет на островчета с z тегло z резултат и BMI z резултат във времето, докато се контролира за HLA тип и с z тегло z резултат и BMI z резултат на 2 и 4 години, като същевременно се контролира за тегло при раждане z резултат и HLA тип . За всяка променлива субектите с непълни данни не се различават значително от субектите с пълни данни по отношение на средното време за проследяване и честотата на автоимунитета на островчетата. Статистическите анализи бяха извършени в Stata версия 9 и SPSS 14.0. Нивото на значимост е 0,05.

РЕЗУЛТАТИ—

От 548 субекта, 46 (8,4%; 21 мъже), които са проследени от раждането със средно ± SD от 5,7 ± 3,2 години, развиват автоимунитет на островчета, както е дефинирано по-горе, от които 12 прогресират до диабет тип 1 на 4,2 ± 2,1 години. Средната възраст на появата на автоимунитета на островчетата е била 1,7 години (диапазон 0,2–8,6 години). Характеристиките на кохортата на изследването са показани в Таблица 1. Най-често срещаното антитяло с повдигнати островчета е IAA при 39 от 46 (85%) субекта. В групата на автоимунитетите на островчета 14 субекти (30%) са положителни за едно островно антитяло, 18 (39%) за две островни антитела и 14 (30%) за всичките три островни антитела. При 2 от 20 субекти с трансплацентарен трансфер на островно антитяло от майка им с диабет тип 1 този резултат не е преходен и те са категоризирани като автоимунитети на островчета. Двадесет и четири от 421 (5.7%) субекта (12 мъже) са развили антитела срещу трансглутаминаза в повишена тъкан на 6.4 ± 2.6 години.

Тегло z резултат

BMI z резултат

Резултатът от BMI z с течение на времето е непрекъснат предиктор за риска от автоимунитет на островчета (Таблица 2) и остава непрекъснат предиктор за риска от автоимунитет на островчета след контролиране на типа HLA (коригиран HR 1,29 [95% CI 1,01–1,67] на единица увеличение на z, Р = 0,04). BMI z резултат прогнозира риск от автоимунитет на островчета на 2 години, но не и на 4 години (Таблица 2). Когато BMI z резултатът с течение на времето беше дихотомизиран като ≤0 или> 0, имаше гранична значима разлика в риска от автоимунитет на островчетата между двете категории [χ 2 (1) = 2.7, P = 0.09] (Таблица 2). Няма значителна разлика в риска от автоимунитет на островчета между двете категории BMI z резултат след контролиране за типа HLA (коригиран HR 1 за BMI z резултат ≤0, HR 1,69 [95% CI 0,90–3,30] за BMI z резултат> 0, P = 0,12). Резултатът за тегло z или BMI z не се отнася до броя на островните антитела, открити при пациенти с автоимунитет на островчета.

Диетичен прием

Попълнен е хранителен дневник за 505 от 548 (92,1%) субекта. Продължителността на кърменето и въвеждането на протеини и зърнени култури от краве мляко са показани в Таблица 1. Никой субект, който е развил автоимунитет на островчета, не е получавал зърнени храни преди 3-месечна възраст, включително 16 лица, изложени на глутен; следователно въвеждането на зърнени култури е категоризирано преди и след 4 месеца. Рискът от развитие на автоимунитет на островчета не е свързан с времето за въвеждане на съдържащи глутен или безглутенови зърнени храни (оризови зърнени култури), храни за кърмачета на основата на краве мляко (съдържащи непокътнат протеин от краве мляко), краве мляко, млечни продукти (Таблица 2 ), соево мляко, месо, плодове или зеленчуци. Рискът от развитие на автоимунитет на островчета не е свързан с продължителността на изключително кърмене или общата продължителност на кърменето (Таблица 2). Рискът от развитие на автоимунитет на островчета не се променя от това дали субектът е бил кърмен по време на въвеждането на зърнени храни или краве мляко (Таблица 2).

Бременност и раждане

Паритетът, полът на детето, гестационната възраст и теглото при раждане z не са свързани с риска от автоимунитет на островчета (Таблица 2).

HLA генотипове

HLA генотиповете бяха категоризирани като HLA-DR-3,4; HLA-DR-4, x; HLA-DR-3, x; HLA-DR-2, x; и HLA-DR-x, x. Няма разлика между честотата на HLA-DR-3,4; HLA-DR-4, x; и HLA-DR-3, x между тези с тегло z резултат ≤0 (81%) и тези с тегло z резултат> 0 (84%) в групата на автоимунитета на островчетата (P = 0,7). HLA-DR-3, x присъства при 13 от 21 субекта, които са развили трансглутаминазни антитела.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—

Това проспективно проучване от раждането за първи път показва, че ранното наддаване на тегло в детска възраст независимо предсказва риска от ранна автоимунност на островчета при деца с повишен генетичен риск от диабет тип 1. Ефектът от наддаването на тегло както като z z резултат, така и като BMI z резултат се наблюдава непрекъснато през 6-те години на проследяване. Повишаването на теглото през първите 2 години от живота е по-предсказуемо от наддаването на тегло през първите 4 години. Тази констатация се очакваше, тъй като автоимунитетът на островчетата се развива средно до 2 години и подчертава приноса на увеличаването на теглото върху риска от автоимунитет на островчетата от раждането. По подобен начин се очакваше резултатът от теглото z да бъде по-силен предиктор от BMI z резултат, тъй като ИТМ не се изчислява до 2-годишна възраст.

Бързото наддаване на тегло, както се случва в ранния живот, може да увеличи разрушаването на β-клетките, ако метаболитно активните β-клетки са по-уязвими към увреждане, отколкото β-клетките в покой. Повишена секреция на инсулин и висока глюкоза надрегулират GAD и Fas до Fas лиганд, съответно, в β-клетки in vitro (18,19). Следователно метаболитно активните β-клетки могат да бъдат унищожени чрез автоимунни (18) и неавтоимунни механизми (19); това унищожаване може да се случи независимо или заедно в зависимост от генетичния състав на индивида.

Не открихме връзка между храненето на кърмачета и риска от автоимунитет на островчетата, включително подробен анализ на продължителността на кърменето (общо и изключително), въвеждане на протеин от краве мляко (в храните за кърмачета и млечни твърди вещества) и въвеждане на без глутен и глутен съдържащи зърнени култури. Съществува взаимодействие между диетата и наддаването на тегло в ранна детска възраст при нормалната популация. Хранените с адаптирано мляко имат ускорено наддаване на тегло от 3 месеца в сравнение с кърмените и повишен риск от наднормено тегло през детството (20,21). Самите практики за хранене на кърмачета са взаимосвързани в повечето популации, тъй като кърмените бебета получават зърнени храни в диетата си по-късно от бебетата, хранени с шише. Не е възможно обаче да се съгласуват променливите констатации за ефекта на диетата за кърмачета върху развитието на автоимунитет на островчетата (11–17), включително докладваните вредни ефекти от ранното въвеждане на краве мляко или зърнени храни (12–14), чрез преобладаващ риск на наддаване на тегло. Доколкото ни е известно, никое предишно проспективно кохортно проучване на развитието на автоимунитета на островчетата не е анализирало приноса на данните за теглото и ръста, в допълнение към диетата на бебетата, за риска от автоимунитет на островчета.

Ограничение на това проучване е, че мярката за резултат е развитие на автоимунитет на островчета, а не диабет тип 1. Редица проучвания обаче показват, че постоянният автоимунитет на островчета създава висок риск от по-късно развитие на диабет тип 1 при роднини от първа степен на лица с диабет тип 1 (22). Освен това, в проспектите на диетата за кърмене и въвеждане на зърнени храни има значителни липсващи данни, ограничаващи силата на тези анализи на риска, така че ефект може да бъде пропуснат. Тези ограничения са общи за други кохортни проучвания при раждане, а в случай на данни за бъдеща диета са описани подобни нива на събиране на данни (12). Имахме силна сила да свързваме теглото и ИТМ с риска от автоимунитет на островчета.

Предварителните наблюдения подкрепят увеличаването на теглото, което води до загуба на β-клетки след развитието на автоимунитет на островчета, докато децата преминават към диабет тип 1 (4–6). Ние разширихме този аргумент, за да покажем в първото кохортно проучване, че това, че теглото е над средното в ранен живот, увеличава риска от автоимунитет на островчета при деца с повишен генетичен риск. През следващото десетилетие кохортата може да бъде проследена, за да се определи дали повишаването на теглото през първите години от живота също предсказва скорост на прогресиране до диабет тип 1. Нашите открития имат голямо значение за интервенциите за ограничаване на епидемията от диабет тип 1 в ранна детска възраст и за насочване към храненето и наддаването на тегло през първата и втората година от живота.

Крива на Каплан-Майер за развитието на автоимунитет на островчета във времето при проби от субекти с тегло z резултат> 0 (n = 2,664 [58%]) и проби от субекти с тегло z резултат ≤0 (n = 1,932 [42%]) . Броят на пациентите на 0, 1, 2, 3, 4 и 5 години проследяване е 548 (100%), 512 (93%), 449 (82%), 401 (73%), 349 (64% ) и 286 (52%), съответно. В параметричния модел на преживяемост имаше значителна разлика между HR за риска от автоимунитет на островчета в двете категории тегло z резултат: HR 1 за резултат z тегло z ≤0, HR 2,77 (95% CI 1,33–5,75) за тегло z оценка> 0, χ 2 (1) = 7,5; P = 0,006.

Характеристики на субектите, категоризирани според развитието на островния имунитет

Параметричен модел на оцеляване при риск от автоимунитет на островчета

Асоциация на резултата от теглото z на 2 години и 4 години с автоимунитет на островчета

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Фондация за изследвания на болниците за жени и деца, Южна Австралия, и Викторианска фондация за насърчаване на здравето, Виктория, Австралия.

Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Благодарим на Черил Стийл, Таня Кели и Фиона Уилямс за експертна помощ за медицинска сестра и Шейн Гелърт и Натали Стоун за експертна лабораторна помощ.

Бележки под линия

Публикувано преди печат на http://care.diabetesjournals.org на 3 октомври 2008 г.

Читателите могат да използват тази статия, стига произведението да е цитирано правилно, използването му е образователно и не е с цел печалба и работата не е променена. Вижте http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ за подробности.

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно тази статия трябва да бъде маркирана с „реклама“ в съответствие с 18 U.S.C. Раздел 1734 единствено, за да посочи този факт.

    • Приет на 17 септември 2008 г.
    • Получено на 30 април 2008 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ