Автор-кореспондент: д-р Калеб Ченг, катедра по лабораторна медицина, Медицински факултет на университета в Йейл, ул. Cedar 333, пощенска кутия 208035, Ню Хейвън, CT 06520; [email protected].

обмен

Caleb W Cheng, MD, Jeanne E Hendrickson, MD, Christopher A Tormey, MD, Davinder Sidhu, BPharm, LLB/JD, MD, FRCPC, Терапевтичен плазмен обмен и неговото въздействие върху нивата на лекарствата: Критичен преглед на ACLPS, Американски вестник за клинични изследвания Патология, том 148, брой 3, септември 2017 г., страници 190–198, https://doi.org/10.1093/ajcp/aqx056

Резюме

Да проучи и обобщи текущата литература за ефектите от терапевтичния обмен на плазма върху нивата на лекарствата.

Прегледът на литературата беше извършен чрез търсене в базата данни Cochrane и PubMed-MEDLINE (от 1996 до август 2016 г.), като се търсеха всички доклади от случаи, серии от случаи и рандомизирани контролирани проучвания при хора, включващи отстраняване на лекарства, свързани с терапевтичен плазмен обмен (TPE).

Приблизително 60 рецензирани статии бяха идентифицирани, като по-голямата част бяха доклади за случаи; не са идентифицирани рандомизирани контролирани проучвания. Тези доклади и собственият опит на авторите са използвани за извличане на практически насоки относно ефекта на TPE върху нивата на циркулиращите лекарства.

Съществуващите проучвания имаха няколко ограничения, много от които се отнасят до процедурни и/или клинични свойства на пациенти, подложени на TPE. Като такива са необходими допълнителни проучвания, преди да могат да бъдат установени окончателни насоки. Ясна е необходимостта от постигане на консенсус и допълнителни разследвания в тази област.

След приключване на тази дейност ще можете:

избройте значими фактори, които влияят върху количеството лекарства, отстранени по време на плазмения обмен.

прогнозира кои лекарства е вероятно да бъдат отстранени чрез плазмен обмен.

ASCP е акредитиран от Съвета по акредитация за продължаващо медицинско образование, за да осигури непрекъснато медицинско образование за лекарите. ASCP определя тази CME дейност, базирана на списания, за максимум 1 AMA PRA Категория 1 Credit ™ на статия. Лекарите трябва да искат само кредит, съизмерим с степента на тяхното участие в дейността.

Тази дейност се квалифицира като Американски съвет по патология, поддържащ сертифициране, част II, модул за самооценка.

Авторите на тази статия и членовете и служителите на комисията по планиране нямат подходящи финансови отношения с търговски интереси, които да разкрият.

Доклад за случая

16-месечно момче първоначално се проявява с билиарна атрезия. Чернодробна трансплантация е извършена няколко месеца по-късно с посттрансплантационен курс, усложнен от остро клетъчно отхвърляне и виремия на Epstein-Barr virus (EBV). Имуносупресията се провежда, докато нивата на EBV не станат неоткриваеми. Месец след възобновяване на имуносупресията с такролимус, тестовете за чернодробна функция на пациента (LFTs) започнаха да се повишават и след допълнителна обработка той беше диагностициран с медиирано от антитела отхвърляне. Въпреки лечението със стероиди и интравенозен имуноглобулин (IVIG), LFT на пациента продължават да се покачват. Консултирана е службата за афереза ​​за плазмен обмен като потенциална терапевтична възможност за медиирано от антитела отхвърляне на присадката на пациента. Преди процедурата майката попита екипа по афереза: „Плазменият обмен ще премахне ли такролимуса на моето бебе?“

Въпроси

Каква е литературата за терапевтичен плазмен обмен (TPE), свързано с отстраняването на лекарства на база клас по клас?

Могат ли процедурите за TPE да бъдат пригодени за минимизиране на въздействието върху терапевтичните нива на лекарствата?

Какви са данните относно свързаното с TPE изчерпване на циркулиращите витамини и минерали?

Заден план

Методи за този преглед

Както в базата данни Cochrane, така и в PubMed-MEDLINE (от 1996 г. до август 2016 г.) бяха търсени всички доклади за случаи, серии от случаи и човешки RCT, свързани с отстраняването на лекарства, свързани с TPE. Ключовите думи за търсене включват, но не се ограничават до: плазмафереза, терапевтичен плазмен обмен, отстраняване на лекарството, нива на лекарства, серумно ниво на лекарството, плазмени нива на лекарството и фармакокинетика. Статиите бяха прегледани за предложени механизми и фактори, влияещи върху ефекта на TPE върху нивата на циркулиращите лекарства. Идентифицирани са приблизително 60 статии с рецензирана рецензия, като повечето са доклади за случаи, свързани със случайни и умишлени свръхдози на лекарства. Не са идентифицирани RCT.

Физиология и фармакокинетика на отстраняването на лекарства чрез TPE

В исторически план литературата за лекарства за TPE подчертава два ключови фармакокинетични (PK) зависими от лекарството фактори, важни за определяне на ефекта на TPE върху поддържането на терапевтичните нива на лекарствата. Обикновено лекарства с висок афинитет на свързване с плазмените протеини (> 80%) и ниски обеми на разпределение (VD 5) Въпреки това, няколко допълнителни клинични и свързани с лекарства фактори влияят, взаимодействат и намаляват потенциалния ефект на TPE върху нивата на лекарствата. са обобщени в таблица 1 и ще обсъдим някои от механизмите, лежащи в основата на всеки от тези фактори.

Зависими от лекарството фактори и клинични фактори, влияещи върху ефектите на терапевтичния обмен на плазма върху нивата на лекарства

Фактори, зависими от наркотиците. Клинични фактори .
Афинитет на свързване с плазмените протеини на лекарството (по-високото свързване с протеините поддържа по-високи вътресъдови нива) Обем на разпределение на лекарството (по-висок VD се равнява на по-малко количество лекарство, останало във вътресъдовото отделение) Мултикамерна кинетика и скорост на уравновесяване/потенциал за постпроцедурно възстановяване Полуживот на лекарството (повече от 2 часа) Скорост на ендогенен клирънс (по-малко от 4 ml/min) Трябва да съществува корелация между дозата на лекарството и биологичните ефекти Молекулно тегло (ограничава възможностите за хемодиализа) Хидрофилни/фобийни и липофилни/фобийни свойства на активните лекарствени молекули Продължителност и честота на процедурите за афереза ​​Обем и скорост на обмен на афереза ​​Метод на екстракорпорална екстракция (хемодиализа, хемоперфузия, хемофилтрация, плазмафереза) Време на дозата на лекарството спрямо започване на афереза ​​(концентрацията на лекарството влияе върху ефективността на аферезата) Променена фармакокинетика при клинични ситуации на предозиране (албумин на заместващата течност), прясно замразена плазма) Косвени ефекти на аферезата върху други фактори (свързващи протеини, антитела, възпалителни медиатори, коагулационни фактори), причиняващи клинично подобрение Хранителен статус на пациента, функция на органи и нарушен ендогенен клирънс (по-малко от 30%) Клинична стабилност на пациента (граници на хипотонията скорост и ефективност на медииран от афереза ​​клирънс) Други едновременни детоксикации и засилени екскреционни лечения (стомашна промивка, алкализация на урината, антидоти и средства за обръщане)
Фактори, зависими от лекарството. Клинични фактори .
Афинитет на свързване с плазмените протеини на лекарството (по-високото свързване с протеините поддържа по-високи вътресъдови нива) Обем на разпределение на лекарството (по-висок VD се равнява на по-малко количество лекарство, останало във вътресъдовото отделение) Мултикамерна кинетика и скорост на уравновесяване/потенциал за постпроцедурно възстановяване Полуживот на лекарството (повече от 2 часа) Скорост на ендогенен клирънс (по-малко от 4 ml/min) Трябва да съществува корелация между дозата на лекарството и биологичните ефекти Молекулно тегло (ограничава възможностите за хемодиализа) Хидрофилни/фобийни и липофилни/фобийни свойства на активните лекарствени молекули Продължителност и честота на процедурите за афереза ​​Обем и скорост на обмен на афереза ​​Метод на екстракорпорална екстракция (хемодиализа, хемоперфузия, хемофилтрация, плазмафереза) Време на дозата на лекарството спрямо започване на афереза ​​(концентрацията на лекарството влияе върху ефективността на аферезата) Променена фармакокинетика при клинични ситуации на предозиране (албумин на заместващата течност), прясно замразена плазма) Косвени ефекти на аферезата върху други фактори (свързващи протеини, антитела, възпалителни медиатори, коагулационни фактори), причиняващи клинично подобрение Хранителен статус на пациента, функция на органи и нарушен ендогенен клирънс (по-малко от 30%) Клинична стабилност на пациента (граници на хипотонията скорост и ефективност на медииран от афереза ​​клирънс) Други едновременни детоксикации и засилени екскреционни лечения (стомашна промивка, алкализация на урината, антидоти и средства за обръщане)

Зависими от лекарството фактори и клинични фактори, влияещи върху ефектите на терапевтичния обмен на плазма върху нивата на лекарства

Фактори, зависими от наркотиците. Клинични фактори .
Афинитет на свързване с плазмените протеини на лекарството (по-високото свързване с протеините поддържа по-високи вътресъдови нива) Обем на разпределение на лекарството (по-висок VD се равнява на по-малко количество лекарство, останало във вътресъдовото отделение) Мултикамерна кинетика и скорост на уравновесяване/потенциал за постпроцедурно възстановяване Полуживот на лекарството (повече от 2 часа) Скорост на ендогенен клирънс (по-малко от 4 ml/min) Трябва да съществува корелация между дозата на лекарството и биологичните ефекти Молекулно тегло (ограничава възможностите за хемодиализа) Хидрофилни/фобийни и липофилни/фобийни свойства на активните лекарствени молекули Продължителност и честота на процедурите за афереза ​​Обем и скорост на обмен на афереза ​​Метод на екстракорпорална екстракция (хемодиализа, хемоперфузия, хемофилтрация, плазмафереза) Време на дозата на лекарството спрямо започване на афереза ​​(концентрацията на лекарството влияе върху ефективността на аферезата) Променена фармакокинетика при клинични ситуации на предозиране (албумин на заместващата течност), прясно замразена плазма) Косвени ефекти на аферезата върху други фактори (свързващи протеини, антитела, възпалителни медиатори, коагулационни фактори), причиняващи клинично подобрение Хранителен статус на пациента, функция на органи и нарушен ендогенен клирънс (по-малко от 30%) Клинична стабилност на пациента (граници на хипотонията скорост и ефективност на медииран от афереза ​​клирънс) Други едновременни детоксикации и засилени екскреционни лечения (стомашна промивка, алкализация на урината, антидоти и средства за обръщане)
Фактори, зависими от наркотиците. Клинични фактори .
Афинитет на свързване с плазмените протеини на лекарството (по-високото свързване с протеините поддържа по-високи вътресъдови нива) Обем на разпределение на лекарството (по-висок VD се равнява на по-малко количество лекарство, останало във вътресъдовото отделение) Мултикамерна кинетика и скорост на уравновесяване/потенциал за постпроцедурно възстановяване Полуживот на лекарството (повече от 2 часа) Скорост на ендогенен клирънс (по-малко от 4 ml/min) Трябва да съществува корелация между дозата на лекарството и биологичните ефекти Молекулно тегло (ограничава възможностите за хемодиализа) Хидрофилни/фобийни и липофилни/фобийни свойства на активните лекарствени молекули Продължителност и честота на процедурите за афереза ​​Обем и скорост на обмен на афереза ​​Метод на екстракорпорална екстракция (хемодиализа, хемоперфузия, хемофилтрация, плазмафереза) Време на дозата на лекарството спрямо започване на афереза ​​(концентрацията на лекарството влияе върху ефективността на аферезата) Променена фармакокинетика при клинични ситуации на предозиране (албумин на заместващата течност), прясно замразена плазма) Косвени ефекти на аферезата върху други фактори (свързващи протеини, антитела, възпалителни медиатори, коагулационни фактори), причиняващи клинично подобрение Хранителен статус на пациента, функция на органи и нарушен ендогенен клирънс (по-малко от 30%) Клинична стабилност на пациента (граници на хипотонията скорост и ефективност на медииран от афереза ​​клирънс) Други едновременни детоксикации и засилени екскреционни лечения (стомашна промивка, алкализация на урината, антидоти и средства за обръщане)

Първо, докато характеристиките на ПК като ниско VD и висок афинитет на свързване с плазмените протеини позволяват на лекарствата да останат във вътресъдовото отделение и достъпни за TPE за отстраняване, 6, 7 е важно да се отбележи, че свързването на VD и протеините не е еднакво при всеки пациент и може да зависи от фактори като доза на лекарството, скорост на ендогенен клирънс и хранителен статус. 8, 9 Второ, много лекарства като цисплатин, 10 гентамицин, ванкомицин, фенитоин и карбамазапен 8 показват многокомпонентна кинетика, което означава, че те се свързват с различен афинитет в различни отделения и се преразпределят с различна скорост. Това може да доведе до различни ефекти на TPE върху нивата на лекарствата въз основа на времето на лечение, продължителността и честотата на лечението и времето на измерванията на нивото на лекарството спрямо процедурата. Например измерванията на нивото на лекарството в средата на TPE или веднага след TPE могат да подценят или надценят премахването на лекарствата и да не отчитат ефектите от преразпределение върху терапевтичните нива. 11, 12

Трябва също да съществува известна връзка между нивото на серумното лекарство и биологичния ефект, иначе ефектът на TPE върху нивата на лекарствата е клинично несъществен. Това включва някои β-блокери 22 и нови моноклонални класове лекарства 23, където лекарството действа върху специфични тъкани; следователно серумната концентрация на лекарството има минимална връзка с неговия клиничен ефект. Високият афинитет на свързване и специфичност на моноклонални биологични агенти като натализумауб за левкоцитни протеини обаче могат да бъдат използвани и да позволят лечение с TPE в случай на предозиране, причиняващо имуносупресия. 24 Въпреки че е важно да се отбележи, че молекулярното тегло на лекарството и размерът, свързан с протеините, могат да бъдат основно ограничение за хемодиализата да повлияе нивата на лекарствата, но те са по-малко бариера в TPE, което премахва лекарствата, независимо от размера, заряда или липидните свързващи свойства . 25 TPE обаче е по-малко ефективен при премахване на малки несвързани с протеини молекули или уремични токсини или коригиране на свързани с лекарството метаболитни нарушения на електролитите и в тези ситуации лечението с хемодиализа може да бъде клинично полезно. 18.

Изборът на заместваща течност може също да има клиничен ефект върху нивата на лекарствата и свободните фракции на циркулиращите лекарства. 6 В случай на предозиране на наркотици, насоките на Американското общество за афереза ​​(ASFA) предлагат използването на албумин или прясно замразена плазма (FFP) въз основа на специфичните афинитети на свързване на лекарството, за да помогне на лекарството да се изтегли във вътресъдовото пространство. 26 Албуминът е отговорен за повечето неспецифични свързващи лекарства с протеини и теоретично отстраняването на плазма без заместване на албумин може да увеличи свободната фракция на лекарствата след преразпределение, което води до влошаване на клиничната токсичност. 18 Употребата на FFP може да бъде от полза в случаи на предозиране с лекарства с висок а1-киселинен гликопротеинов афинитет, като хинидин. 27

И накрая, трябва да признаем множеството индиректни физиологични ефекти от премахването на TPE на вещества, които могат да причинят клинични ефекти при пациентите, без да променят директно нивата на лекарствата. 8 Премахването на коагулационните фактори може да повлияе на риска от кървене при предозиране на хепарин 28 и директните тромбинови инхибитори. 29 Премахването на T4/T3 умерява тиреотоксикозните ефекти на амиодарон. 30 Отстраняването на автоантитела може също да удължи действията на някои лекарства като антихолинестеразни лекарства. 21 И накрая, отстраняването на продуктите на хемолизата чрез TPE може да ограничи степента на нефротоксичност при лекарствени реакции 31, за да поддържа ендогенен клирънс.

Ограничения на настоящата литература

И накрая, най-голямата практическа трудност при разбирането и възможността да се предскаже влиянието на TPE върху нивата на лекарствата е необходимостта от обширни и подробни познания за ПК, тъй като тясно свързани лекарства в същия клас могат да варират значително в характеристиките на ПК в различен клиничен контекст. 12 Продължавайки напред, тези данни и нарастващата база от знания трябва непрекъснато да се ревизират и актуализират, тъй като всяка година се въвеждат нови терапии.

Плазмен обмен и нива на наркотици: „Доказателствата“ и практически насоки

Въпреки ограниченията, отбелязани в предишните раздели на тази статия, патолозите, специалистите по трансфузионна медицина и други специалисти по афереза ​​въпреки това ще бъдат изправени пред въпроси и притеснения относно отстраняването на наркотици, по време на TPE или в отговор на предозиране с конкретно лекарство. Като такива, в този раздел ще се опитаме практически да интегрираме съществуващите данни (както на базата на конкретни случаи, така и на тези, установени по-строго чрез официални изпитвания), за да предоставим рамка или насока относно очакваните вариации в нивата на лекарства в широк спектър от класове лекарства, с особен акцент върху лекарствата/молекулите, които често отбелязваме, се прилагат на пациенти, които може да са подложени на TPE. Констатациите в този раздел също са обобщени в таблица 2.

Ефект на терапевтичния обмен на плазма върху различни класове лекарства (с изключение на доклади за случаи с единични пациенти) a