Мирей Дж. Серли

серотонинов

Академичен медицински център, Университет в Амстердам

NL-1105 AZ Амстердам (Холандия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

В допълнение към диенцефалната серотонинергична система, стриаталният допамин е свързан с телесното тегло и метаболизма на глюкозата. Затлъстелите лица имат по-ниска наличност на свързване на стриатален допамин D2/3 рецептор (D2/3R) [13], а свързването на стриатално D2/3R е свързано с инсулиновата чувствителност [14]. Освен това, нокаутиращите мишки D2R имат притъпен инсулинов отговор и имат непоносимост към глюкоза [15]. Увеличаването на допаминергичното сигнализиране с помощта на агониста на допаминовия рецептор бромокриптин при гризачи и хора подобрява метаболизма на глюкозата [16,17], а при затлъстелите гризачи това е придружено от увеличаване на експресията на стриатален допаминов транспортер (DAT) [18].

Целта ни беше да проучим дали свързването на SERT в диенцефалона, а също и конкретно в хипоталамуса, както и свързването на DAT в стриатума, измерено с 123 I-FP-CIT еднофотонна компютърна томография (SPECT), е различно между постните инсулинорезистентни затлъстели (IRO) и инсулиночувствителни затлъстели (ISO) хора.

Методи

Субекти

Включихме 12 субекта със затлъстяване (10 жени и 2 мъже; средна възраст 31,7 ± 8,9 години; среден ИТМ 36,6 ± 4,4) и 8 съпоставими възрастови сухи контроли (всички жени; средна възраст 30,9 ± 10,5 години; среден ИТМ 21,3 ± 1,3). Всички жени са били в пременопауза и измерванията са извършени във фоликуларната фаза на менструалния цикъл. Участниците са в добро самочувствие, имат нормална чернодробна, бъбречна и щитовидна функция, не пушат и не използват лекарства. Освен това всички субекти са имали самоотчитане на стабилно тегло в продължение на 3 месеца преди включването. Извършен е 75-грамов тест за глюкозен толеранс, за да се изключи недиагностициран диабет [19]. Нарушителите на вещества, работниците на смени и субектите с анамнеза за психиатрични или хранителни разстройства (напр. Преяждане, сдържано хранене) бяха изключени, както и бременните жени. При включване е направен тест за бременност. Протоколът за изследване е одобрен от институционалния преглед на Академичния медицински център на Университета в Амстердам и е проведен съгласно Декларацията от Хелзинки от октомври 2008 г. Писмено информирано съгласие е получено от всички участници след обяснение на същността на изследването.

Изобразяване на SERT и DAT

Всеки участник претърпя SPECT изображения с радиолиганда 123 I-FP-CIT (DaTSCAN). Обща доза от 115 MBq (диапазон 110-120 MBq; специфична активност> 750 MBq/nmol; радиохимична чистота> 98%, произведена съгласно GMP критериите в GE Healthcare, Айндховен, Холандия) се прилага интравенозно. Този индикатор може да се използва за изобразяване на стриатален DAT и екстрастриално свързване на SERT. Свързването на SERT и DAT може да бъде визуализирано и количествено определено адекватно в диенцефалона [(хипо) таламична област] и стриатума съответно 2 и 3 часа след инжектиране на болус, както е описано по-рано [20]. Участниците бяха сканирани в 10:30 сутринта (2 часа след инжектиране на радиосигнализатора) и в 11:30 сутринта (3 часа след инжектирането) след нощно гладуване. Всеки участник беше предварително обработен с калиев йодид, за да блокира усвояването на свободен радиоактивен йодид в щитовидната жлеза. Образът на SPECT е извършен с помощта на 12-детектор, отделен скенер, посветен на мозъка (Neurofocus 810; Strichman Medical Equipment, Cleveland, Ohio, USA), като се използва протокол за получаване, както е описано по-рано с леки модификации (разстояние между слоевете 5 mm; време за получаване 210 s/срез) [20]. Всички сканирания бяха реконструирани в 3D режим и коригирани за затихване.

T1-претеглено ядрено-магнитен резонанс на мозъка е извършено на всеки индивид за анатомична справка на скенер 3.0T Philips Interna (Philips Healthcare, Best, Холандия) със стандартна намотка на главата.

Анализ на изображения

При първия анализ беше направен анализ на региона на интерес (ROI), за да се определи специфично свързване в стриатума, целия диенцефалон (който включва таламуса, субталамуса, хипоталамуса и епиталамуса) и хипоталамуса. Анализ на ROI, използващ фиксирани ROI, беше извършен от един добре обучен изследовател (K.E.K.), както е описано по-рано [21]. Накратко, четирите последователни среза с най-високо свързване са избрани за оценка на свързването с DAT (3 часа след инжектиране) и SERT (2 часа след инжектиране). Предполага се, че активността в малкия мозък (3 последователни среза) представлява неотместващо свързване (неспецифично свързване и свободна радиоактивност). Специфично към неспецифично съотношение на свързване (SNS-BR) беше изчислено като (ROI-свързване - церебеларно свързване)/церебеларно свързване, което беше използвано като мярка за резултат (потенциал на свързване). Представителни сканирания с високо и ниско диенцефално свързване на SERT са показани на фигури 1а и b.

Фиг. 1

Пример за свързване на SERT. а, б Напречно свързване на SERT в диенцефалона на постно (а) и IRO (б) предмет. c-e ROI, ръчно изчертан на отделен коронал (° С), сагитален (д), и напречно (д) ЯМР за оценка на свързването на SERT с хипоталамус. f-h Коронал (е), сагитален (ж) и напречно (з) съвместно регистрирано SPECT и MRI изображение, показващо ръчно изтеглена ROI (хипоталамус).

Лабораторен анализ

Плазмените концентрации на глюкоза се измерват с метода на глюкозната оксидаза, като се използва Biosen С-линия плюс анализатор на глюкоза (EKF Diagnostics, Barleben/Magedeburg, Германия). И инсулинът, и кортизолът бяха измерени на система IMMULITE 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics B.V., Бреда, Холандия). Кортизолът се измерва с хемилуминесцентен имуноанализ (вариация в рамките на анализа: 7-8%; обща вариация на анализа: 7-8%; граница на откриване: 50 пМ). Инсулинът се измерва с хемилуминесцентен имунометричен анализ (вариация в рамките на анализа: 3-6%; обща вариация на анализа: 4%; граница на откриване: 15 р М). Нивата на С-пептида са измерени с 125 I радиоимуноанализ (Merck Millipore, St. Charles, Mo., USA) (вариация в рамките на анализа: 6-9%; обща вариация на анализа: 7-11%; граница на откриване: 50 р М ). Глюкагонът е измерен с 125 I радиоимуноанализ (Merck Millipore) (вариация в рамките на анализа: 9-10%; обща вариация на анализа: 5-7%; граница на откриване: 15 ng/l).

Инсулинова чувствителност

Използвахме хомеостатичния модел за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR) за оценка на инсулиновата чувствителност. HOMA-IR се изчислява от плазмен инсулин и глюкоза на гладно и е доказано, че корелира със степента на периферно изхвърляне на глюкоза, получена от скоби [24]:

За да определим дали субектите са били резистентни към инсулин или чувствителни към инсулин, използвахме гранична стойност за инсулинова резистентност> 2,2 [25] и инсулин на гладно> 73,5 pmol/l [26].

Статистика

Всички данни бяха анализирани с помощта на SPSS за Windows, версия 20.0 (SPSS Inc., Чикаго, Илинойс, САЩ). Данните бяха тествани за нормалност. За да сравним данните между слабата и затлъстелата група, използвахме t-тест на Student. Използвахме еднопосочен ANOVA и post hoc тест Bonferroni, за да оценим данните между постните, ISO и IRO групите. В групата със затлъстяване ANCOVA се използва с ИТМ като ковариатор. Коефициентите на корелация на Пиърсън са изчислени, за да се изследва връзката между SNS-BR и BMI, както и между SNS-BR и чувствителността към инсулин. За всички анализи p # p = 0,059.

ISO спрямо IRO Субекти

Фиг. 3

Свързване на SERT и DAT при слаби спрямо ISO и IRO обекти. а Диенцефално свързване на SERT. б Хипоталамусно свързване на SERT (постно n = 7, IRO n = 5). ° С Свързващо DAT обвързване. Данните са представени като средно ± SEM. * p 123 I-FP-CIT SPECT [38]. Това е в съответствие с предишни данни, показващи намалени концентрации на серотонин в хипоталамуса след прием на мазнини [39]. Ние не направихме оценка на хранителния прием и следователно не можем да изключим независим от диетата ефект върху SERT.

Основните пътища, обясняващи връзката между инсулиновата резистентност и диенцефалното свързване на SERT при хората, остават спекулативни. Не можем да разграничим ефектите на инсулин и/или глюкоза или други метаболитни фактори, свързани с инсулиновата резистентност, като възпалителни протеини или адипокини, върху свързването на SERT. Освен това, намалената SERT и/или серотонинът могат пряко да повлияят на инсулиновата чувствителност. Проучванията при хора показват повишен риск от диабет при субекти на SSRI [40], въпреки че това не включва непременно централен механизъм, а модулацията на серотонинергичната сигнализация чрез насочване към серотонин-2С рецептора или самия SERT влияе върху метаболизма на глюкозата [4,5] . Освен това, мишките с дефицит на SERT развиват затлъстяване и проявяват непоносимост към глюкоза и инсулинова резистентност [10]. Нещо повече, манипулирането на централната серотонергична активност засяга нивата на глюкоза и инсулин при плъхове, въпреки че резултатите са противоречиви, тъй като периферната инфузия на глюкоза и инсулин води съответно до намаляване [41] или увеличаване [42] на извънклетъчното освобождаване на серотонин. Въз основа на наличните данни предполагаме, че по-ниският SERT в диенцефалона намалява сигнализирането за серотонин, което влияе отрицателно върху метаболизма на глюкозата.

За разлика от констатациите за SERT, не открихме разлика в стриаталното свързване на DAT между сухи и затлъстели субекти или IRO и ISO субекти. Въпреки че неотдавнашно проучване на гризачи съобщава, че както стриатната DAT, така и D2R плътността намаляват при индуцирано от диетата затлъстяване [47], нашите данни са в съответствие с две наскоро публикувани европейски многоцентрови проучвания 123 I-FP-CIT SPECT при хора, които не съобщават за връзка между ИТМ и стриатално свързване на DAT при слаби хора и хора с наднормено тегло [48,49]. Докато свързването на DAT може да не бъде повлияно от ИТМ при хората, ние и други вече сме докладвали за по-ниска наличност на стриатален допамин D2/3R при затлъстели в сравнение с слаби индивиди [13], което предполага, че по-ниското свързване на D2/3R при затлъстяване не се компенсира от повишаване на синаптичните нива на допамин чрез регулиране на DAT. Генетичните фактори могат да играят допълнителна роля за намаления стриатен допаминергичен тонус, тъй като възрастните с полиморфизъм в D2 рецепторния ген, свързан с нарушена сигнализация на стриатален допамин, са изложени на висок риск от затлъстяване [50].

Нашето проучване има някои ограничения. Първо, по-голямата част от нашите субекти са жени в пременопауза и резултатите ни трябва да бъдат валидирани в различни възрастови групи. Второ, изследвахме мъже и жени, докато разликите между половете са наблюдавани за стриатално DAT [51] и диенцефално свързване на SERT [52], но не и за свързване на SERT с хипоталамус [31]. Анализите на нашите резултати върху SERT и DAT обаче не се променят след изключване на мъжете. Трето, използвахме математически модел за изчисляване на инсулиновата чувствителност и въпреки че HOMA-IR корелира добре с инсулиновата чувствителност, получена от скоби и следователно осигурява добра, често използвана и по-малко инвазивна алтернатива на хиперинсулинемичните евгликемични скоби [24], не можем да правим разлика между чернодробна и мускулна инсулинова резистентност по отношение на SERT. И накрая, въпреки че използвахме специална за мозъка система SPECT, използваната понастоящем радиотрайсер 123 I-FP-CIT не е селективна, тъй като се свързва in vivo както с SERT, така и с DAT. Следователно, нашите резултати се нуждаят от репликация, като се използва селективен индикатор за SERT и PET.

В заключение, свързването на SERT е намалено в диенцефалона на инсулинорезистентните спрямо сравнително затлъстелите инсулиночувствителни субекти, което показва независим от теглото ефект върху свързването на SERT. В рамките на хипоталамуса свързването на SERT има тенденция да намалява при затлъстяване в сравнение с слабите хора, независимо от инсулиновата чувствителност. Остава да се проучи коя структура в диенцефалона показва по-ниска SERT в инсулинорезистентно състояние и дали интервенциите, които повишават SERT, намаляват инсулиновата резистентност или обратно.