Vernon M Neppe MD, PhD, FRCPC, FFPsych, MMed
Директор, Тихоокеански невропсихиатричен институт, Сиатъл, Вашингтон
Допълнителен професор, катедра по психиатрия в Университета в Сейнт Луис

невропсихиатричен

Образователни цели

  1. Развитието на по-широко разбиране защо антидепресантите успяват и се провалят, когато го правят и какво да правим по този въпрос.
  2. Да се ​​образова в областта на серотонина в контекста на клиничната психиатрия.
  3. Да се ​​оцени серотонин 2 рецепторът по отношение на възможностите за управление и проблемите.
  4. Да се ​​изясни ролята на норадреналина по отношение на серотонина и депресията.
  5. Да се ​​установят алтернативи за понижаване на антидепресантните странични ефекти и използване на клиничните и теоретични рамки за засилване на ефектите на SSRIs в случаи на клинична рефрактерност и странични ефекти.
  6. Да се ​​разработи профил на идеалното антидепресантно съединение въз основа на фармакологичен модел.
  7. Да се ​​разработи основното управление на затлъстяването.
  8. Да се ​​обсъдят фармакологичните показания за лекарства против затлъстяване.
  9. Да се ​​анализира връзката на серотонина със затлъстяването.
  10. Да се ​​разработи рамка за комбинирано използване на антидепресант/средство срещу затлъстяване.
  11. Да се ​​обсъдят клиничните последици по отношение на възможностите за управление и проблемите.
  12. Разработването на по-широка теория на иновативната психофармакотерапия.

Преразглеждат се настоящите перспективи за депресия и тревожност и обект на смесена депресия. Специализирани групи като наркомани, медицински болни и гериатрични пациенти имат свои специфични проблеми - съответните аспекти се изследват във фармакологичния контекст. Специалните подразделения водят до по-ползотворен подход по отношение на фармакологичните нужди на пациента.

Три клинични сценария са свързани с пациенти, които не са успели в лечението след получаване на селективни лекарства, инхибитори на обратното поемане на серотонина. Остро, те могат да изпитат чувството „Излизам от кожата си“; по-хронично в продължение на няколко седмици жалбата „Вече не работи“; и в продължение на много месеци изумление „Работи толкова добре преди“. Тази статия разглежда теоретични и практически варианти, използващи комбинирана терапия със серотонинов антидепресант, а след това разглежда нови подходи за единични лекарства, както и връзки със затлъстяването.

По-широка теория за управление на депресивни и затлъстели пациенти може да бъде разработена с разбирането на понятия като невромодулация, частичен агонизъм и аналогия на серотониновата вана при депресия. Многобройните антидепресантни съединения са оценени за профил на страничните ефекти с акцент върху симптомите на излишък на серотонин. Серотонинът модулира много основни функции на голям брой нива, позволявайки обяснения защо неговото влияние е толкова разнообразно. Всъщност влияе на физиологични (циркадни ритми, хипоталамусна хипофизна функция, температура), поведенчески (агресия, тегло, пол, сън) и психологически (тревожност, депресия, обсесивност, стрес, памет, лабилност). Многобройните подтипове и специфичност на серотониновите рецептори са от решаващо значение за преценката защо лекарствата действат и се провалят и защо такива парадоксални реакции като тревожност или антитревожни ефекти могат да възникнат при едно и също лекарство при различни пациенти.

Действието на лекарството при подтипа на серотонин 1А рецептор е особено важно. Той включва постсинаптични ефекти в области на мозъка от стратегическо значение за психопатологията. Класът азапирон обикновено има очевидна ниска токсичност, липса на зависимост и седация и селективност при рецептора на серотонин 1А с частичен агонизъм, което прави тяхното потенциално приложение в психиатрията значително. Единственото предлагано на пазара 5HT-1A селективно лекарство е азапирон, буспирон (одобрен за употреба само при тревожни и депресивни състояния със смесена тревожност). Клиничният опит в няколко други области обаче е интересен, но все още е на различни ранни етапи на изследване. Инхибиторите на обратното поемане на серотонин като флуоксетин индуцират серотонергична акатизия, която може да бъде блокирана от буспирон. Когато SSRI съединенията спрат да действат при повторно обостряне на депресията, допълнителното приложение на азапироните може теоретично да разшири тяхното действие. Високите терапевтични дози азапирон също могат да предполагат известна модулация на обсесивността и слаби антидепресантни ефекти. Многобройните антидепресантни съединения са оценени за профил на странични ефекти с акцент върху симптомите на излишък на серотонин.

Класическият пример за вана е свързан с лекарствата, инхибитори на обратното поемане на серотонина с техния като цяло непротивопоставящ се ефект от повишаването на нивата на серотонин: това е полезно при лечение на биологична депресия с привиден дефицит на серотонин. Моделът е опростен, тъй като има множество рецепторни подтипове. Подтипът на рецептора на серотонин 2А е от значение, тъй като блокадата изглежда е свързана с антидепресантни ефекти. Връзките на сексуалните либидни и други странични ефекти, гадене, акатизия, тревожност, възбуда, безсъние и главоболие могат да бъдат модулирани от излишъка на серотонин, индуциран от SSRI лекарствата. Потенциално лекарства, които имат по-умерен ефект върху повторното усвояване на серотонина, могат да намалят тези ефекти, особено ако имат някаква блокада на серотонин при съответните рецептори като 2А.

Изследва се непротивопоставеното действие на серотонин без норепинефрични ефекти при депресия, както при класическия модел на SSRI, и алтернативи като венлафаксин, който включва и двата рецептора. Ограниченията на този подход могат да се отнасят до дилемата за непротиворечиво действие или модулация. В това отношение разработването на нов антидепресант, нефазодон, теоретично е вълнуващ напредък, тъй като модулацията не напълване на ваната може да се случи и на двете тези рецепторни нива, но предимно на серотонергичното ниво. Това би трябвало да доведе до теоретична ефикасност с по-малко странични ефекти при „препълване“. Неговите ефекти върху тапата като съществен серотонин 2 Блокадата създават потенциал за действие срещу тревожност в контекста на депресия, както и известно успокояване, което предполага приложимост за възбудения депресиран пациент.

Появата на азапироните и новите антидепресанти като нефазодон и венлафаксин е значителен напредък и може да илюстрира невромодулиращите роли, изпълнявани от различни дози лекарство, въздействащи върху специфични рецептори и баланса на инхибиране на блокадата и повторното поемане на серотонин и норепинефрин нива. Нефазодонът и венлафаксинът се изследват като новите лекарства след ерата на SSRI и ползотворни алтернативи на SSRIs.

Затлъстяването, подобно на депресията, е изключително важно и често срещано епидемиологично състояние. Наднорменото тегло изисква указатели за това кога да се намеси фармакологично напр. 20% над идеалното телесно тегло или индекс на телесна маса от> 27-30. Такива фармакологични интервенции са логични, тъй като статистиката за заболеваемост и смъртност подкрепя използването на анорексигенните агенти, винаги комбинирани с необходимите елементи за контрол на калориите, активност и промяна в хранителните навици. Такива предписания ще намалят общите рискове повече от управлението на триадата на чиста диета, упражнения и поведенчески интервенции без лекарства.

Връзката на серотониновите рецептори с апетита, апетита и контрола на теглото също е важна. Блокиращите серотонин агенти като ципрохептадин се характеризират с увеличаване на теглото и няколко антидепресантни съединения като групата SSRI и тразодон понякога се използват за намаляване на теглото, въпреки че ефектът им е непредсказуем. Точните включени подтипове рецептори и механизми, напр. агонизмът или антагонизмът за контрол на теглото е неясен. Такива данни са объркани от приблизително една трета от пациентите със затлъстяване със значително депресивно разстройство.

Разработването на средства против затлъстяване като дексфенфлурамин повиши очарователните серотонинергични връзки както за потискане на апетита, така и за селективно желание за въглехидрати и значително намали рисковете от норепинефричните/амфетаминовите ефекти на предишни съединения. Дексфенфлурамин е активният изомер на фенфлурамин, което означава, че половината от предварително необходимата доза може да се приеме със същия ефект и без допълнителните странични ефекти на лево-фенфлурамина. За съжаление тези две лекарства са изтеглени от САЩ и евентуално други пазари поради въпроси, свързани с лезии на сърдечната клапа, които могат или не могат да бъдат свързани.

Тъй като ефектите на рецепторния подтип не са добре проучени, взаимодействието на серотониновите активни лекарства е сложно и понякога неясно. Съществуват обаче добри теоретични указания, които предполагат намалена доза при предпазлива комбинирана употреба само с по-кратко действащите антидепресанти, които не преливат серотонергичната вана, но които могат да имат значителни норепинефрични ефекти.