Кореспонденция на: Talat Bessissow, MD, FRCPC, Отдел по гастроентерология, Здравен център на Университета McGill, 1650 Avenue Cedar C7-200, Монреал, QC H3G 1A4, Канада. [email protected]

Телефон: + 1-514-9341934 Факс: + 1-514-9348531

Резюме

Основен съвет: Тази статия прави преглед на текущата налична литература по въпроси, свързани с едновременното съществуване на безалкохолна мастна чернодробна болест и възпалително заболяване на червата, с особен акцент върху разпространението, рисковите фактори и клиничните последици.

ВЪВЕДЕНИЕ

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е спектър от нарушения, вариращи от чернодробна стеатоза до стеатохепатит (NASH) със свързано възпаление и може да доведе до чернодробна фиброза, заедно с потенциална прогресия до цироза, чернодробна недостатъчност и хепатоцелуларен карцином [1-3]. Понастоящем NASH е втората водеща етиология на чернодробните заболявания сред възрастните, които очакват чернодробна трансплантация в Съединените щати, и се очаква да се превърне в водеща индикация за чернодробна трансплантация в близко бъдеще [4]. Епидемията от NAFLD в общата популация се дължи отчасти на увеличаването на диабета, дислипидемията и затлъстяването. Чернодробната биопсия отдавна е златният стандарт за оценка на NAFLD и за стадий на чернодробна фиброза, но тази процедура е инвазивна, скъпа и не много практична за скрининг [5]. Използвани са и други неинвазивни методи за диагностика на мастна чернодробна и чернодробна фиброза, включително серумни биомаркери, ултразвук (УЗД), компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс. NAFLD е до голяма степен асимптоматична, докато не се появят усложнения в краен стадий. Следователно, идентифицирането на рисковите фактори, ранната диагностика и намесата са ключови в управлението на това често срещано заболяване.

Възпалителното заболяване на червата (IBD), състоящо се от улцерозен колит (UC) и болест на Crohn (CD), е все по-разпространено чревно разстройство със значителни съпътстващи заболявания. Северна Америка има най-високата честота на разпространение и честота на ВБИ в световен мащаб, което води до значителни разходи, свързани със здравеопазването [6,7]. Повишените трансаминази при пациенти с IBD са чести [8], като NAFLD е най-честата причина [9]. Има някои нововъзникващи данни, предполагащи увеличаване на разпространението на NAFLD при пациенти с IBD в сравнение с общата популация, въпреки че това все още не е ясно установено. Някои обясняват това с общо нарастване на метаболитния синдром (МС) или с все по-успешната терапия на IBD за постигане на ремисия и подобрен хранителен статус. Въпреки това, патогенезата на NAFLD в популацията на IBD може да бъде по-сложна, като включва специфични за заболяването рискови фактори, като хронично възпаление, индуцирана от лекарства хепатотоксичност, експозиция на стероиди, недохранване и чревна дисбиоза [10,11]. Тази статия разглежда разпространението, рисковите фактори и клиничните последици, свързани със съжителството на NAFLD при пациенти с IBD.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ: ПРЕДВАРИТЕЛНОСТ НА NAFLD ПРИ IBD

маса 1

Разпространение на безалкохолна мастна чернодробна болест и фиброза при възпалителни заболявания на червата, докладвано от големи проучвания от 1990 г. насам

Реф.Диагностичен методБрой пациентиСредна възрастПол Мъж)Тип IBDСреден ИТМРазпространение на NAFLDФиброза
Gisbert et al [12]Ултразвук78644 49% (CD) 40,8%-
51% (UC)
Sourianarayanane et al [13]Ултразвук/КТ/ЯМР92844 (NAFLD)41%53% (CD)30.4 (NAFLD)8,2%-
42 (без NAFLD)47% (UC)27 (без NAFLD)
Bargiggia et al [14]Ултразвук51138 (CD)-61% (CD)21 (CD)39,5% (CD)-
39 (UC)39% (UC)21,6 (UC)35,5% (UC)
де Фацио и др. [18]Ултразвук7435 (CD)55%32% (CD) 12,0% (CD)-
39 (UC)68% (UC)16,6% (UC)
Riegler et al [19]Ултразвук48438 (CD)57%35% (CD) 8,9% (CD)-
41 (UC)65% (UC)13,6% (UC)
Ямамото-Фурушо и др. [21]Ултразвук2003153%UC 11.2-
Bessissow и сътр. [22]Индекс на чернодробна стеатоза/Фиброза-4 резултат32133.747%68% (CD)22.233,6% (Честота)7,4%
32% (UC)

NAFLD: Безалкохолна мастна чернодробна болест; IBD: Възпалително заболяване на червата; CD: болест на Crohn; UC: Язвен колит; КТ: Компютърна томография; ЯМР: Ядрено-магнитен резонанс.

Проучване от нашата група, използващо валидиран индекс на чернодробна стеатоза (HSI), надлъжно проследи 321 пациенти с IBD в продължение на 7 години (217 CD, 104 UC) [22]. HSI, дефиниран като: 8 × AST/ALT + ИТМ (+2, ако е жена; +2, ако е диабет), се прилага за диагностициране на чернодробна стеатоза, ако резултатът е ≥ 36. Установихме, че честотата на NAFLD е 33,6% или 9,1/100 пациент-години (PY), в сравнение с 0,029 до 3,1/100 PY в общата популация. От тези с NAFLD, 7,4% са развили напреднала чернодробна фиброза (Fibrosis-4 резултат> 3,25). Средният ИТМ е 22,2, подобно при тези, които не са развили NAFLD; въпреки че не събрахме други хранителни данни и данни за начина на живот. Развитието на NAFLD се прогнозира от активно заболяване (HR = 1,58, 95% CI: 1,07-2,33), по-голяма продължителност на заболяването (HR = 1,12, 95% CI: 1,03-1,23) и предшестваща операция, свързана с IBD (HR = 1,34, 95% CI: 1.04-1.74). Терапията с антитуморен некротизиращ фактор алфа (Anti-TNFα) има тенденция към предразполагане към NAFLD (HR = 1,69, 95% CI: 0,99-2,9, P = 0,056). Няма връзка между инцидента с NAFLD и употребата на стероиди. Използването на стероиди обаче се определя като използване по всяко време преди диагнозата NAFLD, което може да не характеризира по подходящ начин тези с повтаряща се или продължителна употреба на стероиди.

ПАТОГЕНЕЗА

Фактори на болестта на IBD: Възпаление и дисбиоза

безалкохолни

Потенциални патогенни фактори, допринасящи за съжителството на неалкохолна мастна чернодробна болест и възпалително заболяване на червата. NAFLD: Безалкохолна мастна чернодробна болест; IBD: Възпалително заболяване на червата.

Таблица 2

Съобщени рискови фактори за безалкохолна мастна чернодробна болест при пациенти с възпалителни заболявания на червата

Рискови факториИЛИ/ЧС (95% ДИ)P стойност
Хирургия на тънките черва [13]ИЛИ = 3,7 (1,5-9,3)0,005
Хипертония [13]ИЛИ = 3,5 (1,5-8,1)0,004
Затлъстяване [13]ИЛИ = 2,1 (1,05-4,0)0,035
Употреба на стероиди [13]ИЛИ = 3,7 (1,5-9,3)0,005
Активно заболяване [22]HR = 1,58 (1,07-2,33)0,020
Продължителност на IBD [22]HR = 1,12 (1,03-1,23)0,010
Предшестваща операция на IBD [22]HR = 1,34 (1,04-1,74)0,020
Употреба срещу TNFα [22]HR = 1,69 (0,99-2,90)0,056 (тенденция към значимост)

IBD: Възпалително заболяване на червата; TNFα: Тумор некрозис фактор α.

NAFLD и взаимодействията с IBD терапевтични агенти

Метотрексат: Метотрексат (MTX) е фолатен антагонист, който конкурентно инхибира дихидрофолат редуктазата и пречи на синтеза на пурин и пиримидин, което води до противовъзпалителни и други ефекти. Може да се използва като индукция и поддържаща монотерапия за лечение на IBD или като комбинирана терапия с анти-TNFα агенти [34]. 15% -50% от пациентите на метотрексат могат да развият промени в чернодробните ензими, въпреки че повечето са самоограничаващи се и се предполага, че основният механизъм е свързан с оксидативен стрес [35]. Ретроспективен анализ съобщава, че около 24% от пациентите с IBD на MTX имат повишени чернодробни ензими. Значителна чернодробна фиброза или цироза обаче са необичайни, което представлява само 5% от пациентите с дългосрочна ниска доза MTX. Асоциацията между MTX и NAFLD е по-малко категорична. Не е доказано, че употребата на MTX води до NAFLD при пациенти с IBD. Има един доклад при пациенти с ревматоиден артрит, където средната седмична доза от 13,1 mg MTX е показана като независим предиктор за NAFLD при многофакторния анализ [36]. Въпреки липсата на асоциации, има проучвания с гризачи, показващи повишена чувствителност към индуцирана от MTX чернодробна токсичност при установена NAFLD; следователно може да не е напълно подходящо при пациенти с NAFLD [37].

Други често срещани терапевтични средства за IBD: Тиопуриновите аналози, азатиоприн и 6-меркаптопурин, остават крайъгълна терапия за поддържане на ремисия при IBD. Те обаче могат да бъдат свързани с нарушение на чернодробната функция, холестатичен и хепатоцелуларен хепатит, в допълнение към вено-оклузивно заболяване, пелиоза хепатис и нодуларна регенеративна хиперплазия [44]. Няма ясни доказателства, свързващи NAFLD с тези агенти, нито има данни, предполагащи по-висок риск от чернодробно увреждане на тиопурин при пациенти със съществуваща NAFLD. По подобен начин, много други терапевтични агенти, използващи моноклонални антитела, насочени към различни възпалителни пътища, са наскоро одобрени или разработени за използване при IBD, като ведолизумаб и устекинумаб. В момента няма достатъчно публикувани данни, за да се коментира тяхното взаимодействие с NAFLD.

Парентерално хранене

Малка част от пациентите с IBD могат да развият чревна недостатъчност вследствие на екстензивна хирургична резекция или рефрактерна болест, поради което се налага парентерално хранене (PN). Чернодробната стеатоза е известно често срещано усложнение и може да се появи още 5 дни след началото на PN [45]. Прогресивен възпалителен отговор и фиброза също могат да настъпят при продължителна експозиция. Тези събития могат да се насърчават чрез прекомерно калорично и въглехидратно приложение. В допълнение, недостигът на аминокиселини като карнитин и холин, както и по същество мастни киселини също са замесени. Има ограничени доказателства, които предполагат използването на липидни емулсии и оптимизирането на калоричното съдържание може да помогне за минимизиране на тези усложнения [46].

КЛИНИЧНИ ОТРАЖЕНИЯ

Прожекция

Според Американската асоциация за изследване на насоките за чернодробно заболяване понастоящем не се препоръчва универсален скрининг при безсимптомни популации с общ или висок риск поради несигурност с диагностични тестове, рентабилност и дългосрочни ползи [47].

US често се използва за скрининг и оценка при пациенти, заподозрени в NAFLD. Няколко неинвазивни резултати от серумен биомаркер, като оценка на NAFLD за чернодробните мазнини и индекс на затлъстяване на черния дроб са валидирани за оценка на чернодробната стеатоза [48]. Цитокератин 18, друг серумен тест, има чувствителност от 78%, специфичност от 87% и площ под кривата на работа на приемника от 0,82 (95% CI: 0,78-0,88) за диагностициране на стеатохепатит. По същия начин, наличието на фиброза може също да бъде открито с помощта на маркери, включително калкулатора на фиброза 4, резултат от фиброза на NAFLD и тестовете за повишена фиброза.

Наблюдава се и много обещаващо развитие на алтернативни образни методи за откриване на чернодробна фиброза; най-изследваната е преходна еластография (ТЕ), която може да оцени наличието на напреднала фиброза. Допълнителното използване на контролираната функция на параметрите на затихване на TE също се използва за диагностициране на чернодробна стеатоза; това обаче не е валидирано стабилно при IBD.

Не са установени конкретни насоки за оценка на NAFLD в популацията на IBD. Оценката може да бъде полезна при пациенти с IBD с висок риск или такива с образни характеристики на чернодробна стеатоза; въпреки че оптималният подход и ползите тепърва ще бъдат проучени.

Лечение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Съвместното съществуване на NAFLD при IBD става все по-признато. Това отчасти е свързано с увеличаване на МС, както и на сложни фактори, свързани с болестта на IBD. Настоящата литература по този въпрос остави много въпроси без отговор. Трябва да се характеризират дългосрочните резултати и прогноза за съпътстващите пациенти. Истинското въздействие на терапиите с IBD върху съществуващите NAFLD също трябва да бъде допълнително оценено. Освен това липсват насоки за подходящия скрининг инструмент и стратегии за лечение на съпътстващо заболяване при пациенти с IBD. Изясняването на тези проблеми може да подобри ранната намеса и да подобри резултатите от пациентите.

Бележки под линия

Източник на ръкописа: Поканен ръкопис

Тип специалност: Гастроентерология и хепатология

Страна на произход: Канада

Класификация на доклада за партньорска проверка

Степен А (отличен): 0

Степен B (много добър): 0

Степен C (Добър): C, C, C

Изявление за конфликт на интереси: Sebastiani G действа като лектор на Merck, Abbvie, Gilead, BMS, служи като консултативен съвет на Merck, BMS и получи финансиране за изследвания от ViiV и Merck; Bessissow T е получил хонорари и е действал като консултант на Janssen, AbbVie, Takeda, Ferring, Actavis и Shire; други съавтори нямат конфликт на интереси за деклариране.

Рецензията започва: 15 март 2016 г.

Първо решение: 14 април 2016 г.

Статия в пресата: 1 август 2016 г.

P- Рецензент: Carvalho-Filho RJ, De Silva AP, Trovato GM S- Редактор: Gong ZM L- Редактор: A E- Редактор: Ma S