Отделение по епидемиология, Училище за обществено здраве на Ролинс, Университет Емори, Атланта, Джорджия, Съединени американски щати

спонтанен

Отделение за здравеопазване на околната среда и здравето на труда, Катедра по обществени здравни науки, Калифорнийски университет, Дейвис, Калифорния, Съединени американски щати

Секция за епидемиология, Катедра по обществено здраве, Университет в Орхус, Орхус, Дания

Секция за епидемиология, Катедра по обществено здраве, Университет в Орхус, Орхус, Дания

Секция за епидемиология, Катедра по обществено здраве, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Отделение по епидемиология, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, Chapel Hill, Северна Каролина, Съединени щати

Секция за епидемиология, Катедра по обществено здраве, Университет в Орхус, Орхус, Дания

  • Пенелопе П. Хауърдс,
  • Ирва Херц-Пикиото,
  • Бодил Х. Бех,
  • Елън А. Нор,
  • Ан-Мари Нибо Андерсен,
  • Чарлз Пул,
  • Йорн Олсен

Фигури

Резюме

Заден план

Лекарствата могат да се консумират необичайно, преди жената да разбере, че е бременна. В това проучване авторите оценяват връзката на диетично лекарство с рецепта (Letigen), съдържащо ефедрин (20 mg) и кофеин (200 mg) със спонтанен аборт (SAB) в датската национална кохорта за раждане.

Методи

Жените бяха вербувани по време на първото им пренатално посещение от 1996-2002. Използването на лекарства преди зачеване и ранна бременност се отчита във формуляра за записване и резултатът от бременността се определя чрез свързване на Гражданския регистрационен номер на майката с Медицинския регистър за раждане и Националния регистър за освобождаване от болница. От 97 903 допустими бременности, 4443 са завършили в SAB между 5 и 20 завършени гестационни седмици включително. Съобщава се за употреба на летиген за 565 бременности. Регресионните модели на Кокс, отчитащи отрязването на ляво, са подходящи за оценка на ефекта от употребата на Letigen преди зачеването и ранната бременност върху SAB.

Основни констатации

Очакваното съотношение на риск на майката, коригирано за възрастта за SAB, е 1,1 (95% доверителен интервал 0,8–1,6) за всяка периконцептивна употреба на Letigen в сравнение с липсата на периконцептивна употреба.

Заключения

Въпреки че Letigen има високи нива на кофеин (препоръчителните 3 хапчета на ден са приблизително еквивалентни на кофеина от 6 чаши кафе), периконцептивната употреба не изглежда свързана с значително повишен риск от клинично признат SAB.

Цитат: Howards PP, Hertz-Picciotto I, Bech BH, Nohr EA, Andersen A-MN, Poole C, et al. (2012) Спонтанен аборт и диетично лекарство, съдържащо кофеин и ефедрин: Проучване в датската национална кохорта за раждане. PLoS ONE 7 (11): e50372. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050372

Редактор: Хамид Реза Барадаран, Техерански университет по медицински науки, Иран (Република Ислям)

Получено: 16 юли 2012 г .; Прието: 19 октомври 2012 г .; Публикувано: 16 ноември 2012 г.

Финансиране: Датската национална изследователска фондация създаде Датския научен център по епидемиология, който инициира и създаде Датската национална кохорта за раждане. Освен това кохортата е резултат от голяма субсидия от тази фондация. Допълнителна подкрепа за датската национална кохорта за раждане е получена от Фармацевтичната фондация, Фондация Егмонт, Фондацията за вродени дефекти March of Dimes и Фондация Augustinus. Това конкретно проучване беше подкрепено с грант от Датския научен център по епидемиология и стипендия за завършване на дисертация от Висшето училище в Университета на Северна Каролина, Чапъл Хил. Финансистите не са играли роля в дизайна на проучването, събирането и анализа на данни, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Ранната бременност е критичен момент в развитието на плода, когато жените може да не знаят, че са бременни и следователно могат да използват лекарства, като диетични лекарства, които те не биха използвали, знаейки, че са бременни. Наскоро епидемията от затлъстяване в Съединените щати накара Администрацията по храните и лекарствата (FDA) да прецени потенциалните ползи от одобряването на нови лекарства за отслабване спрямо потенциалните рискове, включително риска, че жените в репродуктивна възраст могат да използват лекарствата, преди да узнаят за бременност. През 2012 г. научният консултативен комитет към FDA обърна позицията си от 2010 г. за едно такова лекарство, въпреки опасенията, че лекарството може да е свързано с повишен риск от орални цепнатини [1]. В други страни, включително Дания, разпространението на затлъстяването също нараства [2] и следователно жените в репродуктивна възраст могат все по-често да се насочат към продукти за отслабване, отпускани по лекарско предписание или без рецепта, когато са налични. Letigen (NYCOMED, ​​Дания) е диетично лекарство с рецепта, което съдържа ефедрин и кофеин и се предлага в Дания преди 2002 г.

Графици, базирани на гестационната възраст, показващи рисковия период за резултата, периода на експозиция, представляващ интерес, времето за записване и периода на експозиция, обхванат от формулярите за записване, използвани в датско национално кохортно проучване на спонтанен аборт и излагане на диетично лекарство съставен от кофеин и ефедрин, 1996–2002.

Летигенът е източник на не-напитки за високи дози кофеин (200–600 mg/ден), които някои датски жени са използвали преди концепцията и по невнимание в началото на бременността. Той беше забранен в Дания през 2002 г., а подобни продукти бяха забранени в САЩ през 2004 г. поради съобщения за неблагоприятни сърдечно-съдови събития [34], [35]. Проучваме дали употребата на периконцептивен летиген е свързана със SAB в датската национална кохорта за раждане. Периконцептуалната употреба на летиген предоставя алтернативен източник на информация за излагане на кофеин и SAB с различни силни и слаби страни от проучвания, които се фокусират върху експозицията на кофеин от кафе. Някои силни страни включват, че дозата кофеин вероятно е по-последователна за жените, които използват Letigen (600 mg/ден, ако се използват според указанията) в сравнение с жените, които са изложени на кофеин чрез кафе, което може да бъде повлияно от вида на кафето, как кафето е подготвен, както и промени в личните навици [36]. В допълнение, гаденето е малко вероятно да доведе до неправилно измерване на експозицията на Летиген, но това може да повлияе на измерването на експозицията на кофеин от кафе [10], [30], [32], [33]. Освен това, излагането на кофеин от Летиген не е объркано от други потенциално фетотоксични компоненти на кафето, въпреки че може да бъде объркано от ефедрин, ако ефедринът засяга SAB.

Материали и методи

Датската национална кохорта за раждане е описана подробно другаде [37]. Накратко, между 1 март 1996 г. и 1 ноември 2002 г., бременни жени в Дания получиха информация за изследването по време на първото им пренатално посещение. Според пилотно проучване приблизително 50% от всички бременни жени са получили покана за участие, а около 60% от подписалите формуляра за съгласие [37]. Критериите за изключване не са имали достъп до телефон, не говорят датски и не възнамеряват да донесат бременността до края на първото пренатално посещение. Записани са общо 101 051 бременности.

Датската национална кохорта за раждане е одобрена от датския комитет по научна етика и това конкретно проучване е одобрено от датския съвет за защита на данните. Всички жени, участващи в кохортата, предоставиха писмено информирано съгласие.

Резултат от бременността

Резултатът от бременността се оценява от датските национални регистри, които могат да бъдат свързани чрез уникалния идентификатор, Гражданския регистрационен номер. Медицинският регистър на ражданията и системата за гражданска регистрация бяха използвани за получаване на данни за живи и мъртви раждания. Други резултати от бременността бяха идентифицирани в Националния регистър за освобождаване от болница, а емиграцията преди края на бременността беше определена от системата за гражданска регистрация. По-малко от един процент от изследваната бременност не може да бъде свързан с данни от регистъра; в тези случаи вместо това беше използвана информация за резултатите от интервютата [4]. Изключихме 34 бременности с неизвестни резултати и 142 извънматочни и моларни бременности.

Определихме SAB като неволна вътрематочна загуба между гестационните дни 35–146 включително (т.е. 5–20 завършени седмици) (Фигура 1). Основно базирахме гестационната възраст на Националния регистър за освобождаване от болница, който съдържаше оценка на гестационната възраст, която обикновено се основаваше на сонограма. За 391 бременности обаче използвахме датата на последния менструален цикъл (LMP), отчетена във формуляра за записване, тъй като изглеждаше разумна и датата от Националния регистър за изписване на болница липсваше или изглеждаше неправилна. Изключихме 124 бременности с липсваща или погрешна гестационна възраст, 586 бременности, записани след изхода, 172 бременности, за които се твърди, че са записани преди 28 дни след LMP, и 2090 бременности, записани след 146 дни на бременността (т.е. няма наблюдавано време за риск от SAB), давайки резултат общо 97 903 бременности. Допустимите многораждания (n = 2,045) бяха третирани като единично събитие; третирахме една допустима бременност с несъответстващи резултати като SAB.

Оценка на експозицията

Излагането на интерес беше периконцептуална употреба на Letigen. Всяко хапче съдържа 20 mg ефедрин и 200 mg кофеин; препоръчителната доза е три хапчета на ден [38]. По този начин, жените, използващи Letigen според указанията, поглъщат кофеин, приблизително еквивалентен на пиенето на пет до шест чаши кафе на ден [39], както и ефедрин, и вероятно кофеин от други източници. Употребата на летиген е съобщена във формуляра за записване преди изхода на бременността. Бременността е определена като изложена, ако е регистрирана употреба на Letigen във формуляра за записване през четирите седмици преди LMP на жената до 13 завършени седмици след LMP (n = 565). Двадесет и две бременности бяха класифицирани като неекспонирани, въпреки че се съобщава за употреба на Letigen, тъй като употребата е предхождала периода на забременяване. Четири жени не съобщават, когато са използвали Летиген; предположихме, че са били изложени. Също така дефинирахме употребата на Letigen преди зачеването като настъпила четири седмици преди LMP през две завършени гестационни седмици и ранна употреба на бременност като настъпваща от три до 13 завършени гестационни седмици (Фигура 1).

Класифицирането на състоянието на експозиция се усложнява от факта, че има две версии на формуляра за записване. В оригиналната форма, използвана за 65% от бременностите, видът на лекарството и времето на употреба са отчетени в текстовите полета за трите месеца преди попълването на формуляра (Фигура 1). В преработения формуляр участникът изброява консумираните лекарства и маркира полетата, за да посочи седмици, когато лекарството е било използвано. Кутиите обхващаха четирите седмици преди LMP на участника чрез записване или 13 завършени седмици след LMP, което от двете настъпи първо (Фигура 1).

Четири фактора повлияха на възлагането на експозиция на Letigen. Първо, жените се записват по различно време на бременността си и поради това съобщават за употребата на Letigen през различна гестационна възраст (Фигура 1). Предположихме, че никой не е приемал Летиген, след като е разбрал, че е бременна. Като се има предвид, че всички жени са знаели, че са бременни при записване, това се превръща в предположение, че никой не е приемал Летиген след записване. Това предположение изглежда разумно, тъй като почти всички жени конкретно заявяват, че са спрели приема на Letigen, когато са разбрали за бременността си или са докладвали ясно прекратяване на употребата преди записването. Това също е в съответствие с неотдавнашно проучване на САЩ за вродени дефекти и ретроспективно отчетени продукти за отслабване (включително продукти без рецепта), в които се съобщава за намаляване на експозицията от над 1% преди бременността на 0,2% до третия месец на бременността [ 40].

За всяка версия на формуляра за записване средната гестационна възраст при влизане е била десет (стандартно отклонение (SD) три) седмици. Двете форми обаче се позовават на различни времеви рамки (Фигура 1). Периодът на експозиция, който представлява интерес, беше покрит от формуляра за записване в квадратчето и текстовия формуляр за жени, които се записват, от осем седмици. Въпреки това жените, които използваха текстовата форма и се записаха след осем завършени седмици, бяха попитани само за част от този срок. На практика потребителите на Letigen, които попълниха текстовия формуляр и се записаха късно, обикновено съобщаваха за употребата на лекарства, обхващаща целия период от време (т.е. употреба повече от три месеца преди записването). Въпреки това, жените, които са използвали текстовата форма за записване и не са съобщили за употреба на Letigen, могат да бъдат погрешно класифицирани като неекспонирани, ако са използвали Letigen предварително концептуално и са се записали късно. Разгледахме този проблем аналитично, като извършихме поданализи, където изключихме закъснелите регистриращи се или стратифицирахме върху версията на използвания формуляр.

Третият въпрос беше, че времето за използване на Летиген често се отчита неясно в текстовата форма. Прегледахме всяко текстово поле поотделно и разработихме правила относно времето за излагане на често използвани фрази (напр. Шест дни в началото на септември се приемаха като средните шест дни през първите десет дни на месеца). Тъй като оценихме прозорците с широко излагане, повечето жени бяха ясно изложени или неекспонирани периконцептивно, въпреки неспецифичните отговори.

Крайното предизвикателство беше, че жените съобщават за употребата на Letigen спрямо самоотчитане на LMP, което не винаги е било в съответствие с изчисленото LMP въз основа на Националния регистър за освобождаване от болница. За 87% от жените датите са били в рамките на една седмица една от друга (30% са идентични), така че докладите се отнасят до съответния период, въпреки незначителните несъответствия между датите. От 1452 бременности, при които датите на LMP се различават с повече от четири завършени седмици и датата на Националния регистър за освобождаване от болница е определена като най-добрата оценка, 11 жени съобщават, че използват Letigen. Състоянието им на експозиция не се променя независимо от използваната дефиниция за гестационна възраст. Някои от 1441 жени, които са класифицирани като неекспонирани, биха могли да бъдат изложени, ако са докладвали само за съответния срок, но броят вероятно ще бъде малък. Ние се справихме с тази несигурност чрез анализ на чувствителността, с изключение на бременности, за които гестационната възраст се основава на Националния регистър за освобождаване от болница и за които самоотчитаните и базирани на регистър LMP се различават с повече от четири завършени седмици.

Други променливи

Възрастта на майката в LMP се изчислява, като се използва дата на раждане от системата за гражданска регистрация. Информацията за всички останали променливи беше събрана чрез телефонни интервюта. От 97 903 бременности в това проучване, 7 094 никога не са били интервюирани. От жените, с които се е свързано първото интервю за бременност, 3 144 вече не са били бременни и следователно не са били интервюирани по това време. Средната гестационна възраст при интервю за жени, които все още са били бременни, е 16 пълни седмици (диапазон 5–37 седмици). Приблизително 80% от жените, които вече не са бременни, се съгласиха да участват в алтернативно интервю, което за нашите цели беше сравним с интервюто за бременност.

Статистически анализи

Поставяме регресионни модели на Кокс, отчитащи лявото отрязване, за да оценим ефекта на Letigen върху SAB. Използвахме гестационна възраст в дни с влизане в наблюдението, дефинирано като записване в проучването. Използвахме надеждната опция за доверителен интервал на Lin и Wei в SAS 9.2 (Кари, Северна Каролина), за да отчетем факта, че някои жени (n = 8 099) са допринесли за повече от една бременност за проучването. Бременностите, завършили с предизвикан аборт (n = 425) и където майката е починала (n = 3) или емигрирала (n = 48) преди 20 гестационни седмици на бременността, са били цензурирани.