Свързаният с фактор на туморна некроза апоптоза, индуциращ лиганд или TRAIL, е нов медиатор на чернодробно мастно заболяване, който може да осигури механизъм за обяснение развитието на стеатоза при инфекция с вируса на хепатит С и в отговор на алкохол

пътата

Авторите започват с наблюдението, че експресията на TRAIL се увеличава в черния дроб на пациенти с HCV свързана стеатоза и след това продължават да изследват функционалната значимост на тези наблюдения в животински модели. Те използваха аденовирусен трансфер на ген, за да експресират TRAIL в черния дроб на мишка и установиха, че свръхекспресията на самия TRAIL няма ефект върху здравия черен дроб. Ако обаче генният трансфер на TRAIL е предшестван от високи дози аденовирусна инфекция, това сенсибилизира черния дроб да реагира на експресията на TRAIL със стеатоза и апоптоза на хепатоцитите. Освен това, разглеждайки експресията на TRAIL рецептори в заразения черен дроб, авторите успяха да покажат, че вирусната инфекция понижава регулирането на TRAIL рецептор за примамка, като същевременно увеличава експресията на свързания с домена на смъртта TRAIL рецептор TRAIL-R2, като по този начин предоставя механизъм за обяснение на това колко вирусен инфекцията може да усили ефектите на TRAIL. Освен това, индуцирането на стеатоза е специфично за TRAIL, тъй като свръхекспресията на друг член на TNFSF Fas-L е свързана с апоптоза, но не и със стеатоза.

Тъй като активността на ядрения фактор κB (NFκB) е от решаващо значение за определяне на резултата от активирането на много TNF рецептори, авторите след това изследват ефектите от инхибиране на NFκB и установяват, че загубата на активиране на NFκB подчертано сенсибилизира хепатоцитите към TRAIL медиирана апоптоза и също води до натрупване на по-големи количества мазнини в хепатоцитите. И накрая, тъй като TNF-α играе важна роля при алкохолна мастна чернодробна болест, те изследват дали алкохолът може да сенсибилизира мишките към ефектите на TRAIL. Интригуващо е, че храненето на мишки с 20% етанол в продължение на четири дни не е довело до промени в TRAIL рецепторите, но е направило сенсибилизиране на животните за последващо излагане на TRAIL, но за разлика от вирусна инфекция етанолът е довел само до стеатоза в отговор на TRAIL, а не до апоптоза. Доказано е, че TNF-α медиира стеатозата чрез ефекти върху инсулиновата резистентност, които могат да бъдат инхибирани чрез лечение с метформин, което кара авторите да изследват лечението с метформин в техния модел. Въпреки това, метформин няма защитен ефект върху TRAIL-медиираната стеатоза, което предполага, че TRAIL-индуцираната стеатоза е пряка последица от активирането на TRAIL-R2.

Тези наблюдения са от голямо значение, тъй като показват, че TRAIL е нов медиатор на мастна чернодробна болест, който може да осигури механизъм за обяснение развитието на стеатоза при HCV инфекция. Освен това, фактът, че експресията на TRAIL е безвредна при здрав черен дроб, докато при наличие на вирусна инфекция той медиира апоптоза и стеатоза на хепатоцитите и след като алкохолът медиира стеатоза без апоптоза, предполага, че резултатът от активирането на TRAIL-2 ще зависи от наличието на локални сигнали, включително тези, посредници от други членове на семейството на TNF. Тези данни дават нова вълнуваща представа за патогенезата на стеатозата, но също така повишават предпазливост при клиничните изпитвания на TRAIL, които понастоящем показват значителни обещания за лечение на злокачествено заболяване, включително хепатоцелуларен карцином. 4–6 По този начин авторите предполагат, че всички проучвания, включващи TRAIL, трябва да вземат предвид потенциалните хепатотоксични странични ефекти, особено при пациенти с възпалително, вирусно и/или алкохолно чернодробно заболяване.

Сигнализиране за апоптоза, индуциращо апоптоза, индуциращо тумор некрозис фактор (TRAIL). Схематична диаграма, показваща основните вътреклетъчни сигнални пътища, активирани след TRAIL лигиране на неговите мембранно свързани рецептори. За TRAIL рецептори 1 и 2 (TRAIL-R1 и TRAIL-R2) доминиращият път е инициирането на апоптоза. Способността за активиране на ядрен фактор κB (NFκB) и c-Jun обаче може да модулира резултата чрез индуциране на експресия както на антиапоптотични, така и на проапоптотични сигнали. Настоящите данни сочат, че TRAIL-R4 може да е в състояние да активира NFκB, осигурявайки механизъм, чрез който може да антагонизира проапоптотичните ефекти на активирането на TRAIL-R2 (адаптиран от Kimberley and Screaton 16 и MacFarlane 19).

Мунд и колеги 3 заключават, че TRAIL може да бъде нова терапевтична цел за инхибиране на чернодробната стеатоза. Въпреки това, преди това да стане реалност, трябва да се знае повече за сложната регулация и взаимодействието на различните членове на семейството на TNF в контекста на чернодробното възпаление. Допълнителна забележка произтича и от важните разлики между мишата и човешката система TRAIL. Мишките експресират само един рецептор на смърт, който е структурно свързан с човешки TRAIL-R2, а хомолозите на мишките на човешки TRAIL-R3 и TRAIL-R4 показват отчетливи разлики в структурата с техните човешки колеги, което предполага независим еволюционен произход от човешките рецептори. Поради това е важно резултатите, получени с модели на мишки, да се тълкуват с повишено внимание, преди да се екстраполират върху хората. 16, 18

Свързаният с фактор на туморна некроза апоптоза, индуциращ лиганд или TRAIL, е нов медиатор на чернодробно мастно заболяване, който може да осигури механизъм за обяснение развитието на стеатоза при инфекция с вируса на хепатит С и в отговор на алкохол