Значението на намаляването на холестерола в плазмата за намаляване на сърдечно-съдовия (CV) риск е ясно демонстрирано в големи клинични проучвания, използващи статини. Въпреки ясните рискове от хиперлипидемия и доказаните ползи от терапии за понижаване на липидите, понастоящем само малка част от пациентите постигат препоръчаните цели за лечение на холестерол с ниска плътност (LDL) в клиничната практика. 1,2 Повече пациенти се лекуват за намаляване на липидите от всякога, но остава значителна степен на недостатъчно лечение. Това се дължи на редица фактори, включително несъответствие на пациентите, проблеми с поносимостта, променливо проследяване от страна на лекаря, пациенти, които не получават адекватни дози от наличните лекарства за понижаване на липидите и самите лекарства не са оптимални.
Статините се предписват широко и са установени като терапия от първа линия за първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест. Ползата от лечението обаче варира при различните пациенти. Генетичните вариации могат да допринесат за индивидуални вариации в клиничната ефикасност на лекарствената терапия и е постигнат значителен напредък в идентифицирането на често срещаните генетични полиморфизми, които влияят на реакцията към статиновата терапия. Към днешна дата повече от 30 кандидат-гена, свързани с фармакокинетиката и фармакодинамиката на статините, са изследвани като потенциални детерминанти на лекарствената реакция по отношение на понижаване на LDL холестерола. 3
Метаболизъм на холестерола с акцент върху синтеза и абсорбцията
Нивата на човешкия холестерол зависят от няколко взаимосвързани процеса: неговия синтез (главно в черния дроб, ендокринните органи, мускулите и кожата), абсорбция от храната и екскреция в жлъчката (вж. Фигура 1). Балансът между тези процеси варира при отделните индивиди, тъй като някои могат да имат относително голям принос на чернодробния синтез, докато други могат да имат висока диетична абсорбция. От абсорбирания в червата холестерол, около 75% е от жлъчни източници, подложени на ентерохепатална циркулация, докато хранителните източници представляват около 25% (вж. Фигури 2 и 3). 4 Докато чревната абсорбция на жлъчните киселини е по същество пълна при нормални условия, абсорбцията на холестерол при здрави възрастни доброволци е променлива, като 29–81% (средно 56%) се абсорбира в тънките черва. Този диапазон на вариабилност е наблюдаван в много проучвания, при които абсорбцията на холестерол варира от 25 до 75%. 4
Дали даден пациент абсорбира основно холестерол („абсорбатор“), синтезира ли холестерол („синтезатор“) или показва междинен фенотип („смесен“), може да е важно за терапията за понижаване на липидите. Хората, които са хиперабсорбери на холестерол, могат не само да имат значително по-различни нива на липиди и липопротеини от тези, които имат синтезатор фенотип; отговорът им към терапията със статини също може да е неоптимален. Протоколът за изпитване за оцеляване на сканданското симвастатин (4S) предварително уточнява повишаване на дозата на симвастатин от 20 до 40 mg/ден при пациенти, които не са успели да достигнат терапевтичен TC под 5,2 mmol/l за шест седмици. 11.
Подобно титруване беше използвано и при постепенното намаляване на крайните точки чрез изпитване за агресивно понижаване на липидите (IDEAL). 12 Когато пациентите, които се нуждаят от повишаване на дозата (лоши реагиращи) се сравняват с подгрупа от тези, които не са (добри реагиращи), се появяват разлики в метаболизма на холестерола. Добрите реагиращи са имали по-високи изходни нива на маркери за синтез на холестерол и по-ниски маркери на абсорбция от тези с лош отговор.
При друго изследване на 4S проучването, холестанол е определен при 867 пациенти на изходно ниво преди рандомизиране на плацебо или симвастатин и популацията е била стратифицирана на квартили съотношение холестанол: холестерол. 13 Хората в най-ниския квартил, представляващи пациенти с по-голям синтез на холестерол и по-малко усвояване на холестерол, са имали най-голям отговор в серумния холестерол на симвастатин и най-голямо намаляване на предшествениците стероли; това е в съответствие с по-голямото инхибиране на синтеза на холестерол при пациенти, които основно синтезират холестерол, въпреки че повече пациенти, които са лоши синтезатори на холестерол, имат повишена доза симвастатин.
Подобни данни са съобщени и при аторвастатин, където 20 или 40 mg/ден (средно 29 mg/ден) за една година повишават кампестерола с около 80% и намаляват латостерола с 50%. Това намаляване на предшествениците на холестерол корелира с намаляването на TC. Интересното е, че както при симвастатин, пациентите, които са имали по-високи изходни нива на маркери за усвояване на холестерол, са имали по-лош отговор на LDL холестерол към аторвастатин. 14 Тези резултати, показващи промени в маркерите на синтеза и абсорбцията на холестерола, са потвърдени в интервенционни проучвания на статини, които са използвали стеролов баланс и фракционна абсорбция. 15 Това повторно повишаване на абсорбцията на холестерол при употребата на статини може да обясни защо малка част от лекуваните пациенти са намалили отговора на статините при продължително проследяване. 16.
По същия начин инхибирането на абсорбцията на холестерол също е показало, че води до повишаване на синтеза на холестерол. Пациенти с инхибирано усвояване на холестерол, напр. тези с чревни резекции или целиакия имат повишен синтез на холестерол, както се определя от баланса на стеролите и повишени нива на маркери за синтез. 17 Този ефект се наблюдава и при фармакотерапията. Езетимиб намалява фракционната абсорбция на холестерол от 50 на 23%, а 54% (стр. 18
По същия начин храненето с станолов естер за намаляване на абсорбцията на холестерол намалява маркерите на абсорбция (холестанол и растителни стероли), като същевременно увеличава стеролите на предшественика на холестерола и увеличаването на съотношението на предшественик стерол: растителен стерол корелира отрицателно с отговора на LDL холестерола към храненето с станолов естер. 19.
От 4S подгрупа, пациентите на терапия със статини, избрани за високо изходно съотношение холестанол: холестерол (показателно за значителна абсорбция на холестерол), са имали 7% намаление на TC и 12% намаление на LDL холестерол след лечение с маргарин от ситостанолов естер, докато тези с ниско съотношение холестанол: холестерол не е имало значително намаляване на TC или LDL холестерол. 20 Клиничното значение на инхибирането на абсорбцията на холестерол не трябва да се подценява, тъй като почти пълното инхибиране на този път при диабетици тип 2 с комбинация от неомицин и маргарин на станолов естер намалява LDL холестерола с 37%. 21.
В анализ на 868 подгрупи на пациенти, включени в проучването 4S, тези в най-високия квартил на холестанол: холестеролът няма клинична полза от терапията със симвастатин и има 2,2-кратно повишен риск от големи сърдечни събития в сравнение с пациентите в най-ниския квартил. 22 По този начин липсата на серумен липиден отговор при пациенти, които имат „абсорбиращ“ фенотип, води до повишен риск от твърда клинична крайна точка. Обратно, от пациентите, които са хипореспонденти на статини, т.е. абсорбери, се очаква да имат засилен отговор на антирезорбтивни агенти. В група пациенти с хиперхолестеримия, получаващи терапия със статини, хипореспонденти на терапията със статини са хипер-реагиращи на езетимиб. Това е в съответствие с необходимостта от лечение на отделни пациенти с различни терапевтични начини. 23 Всъщност индивидуалните отговори на езетимиб варират от 6 до 60% намаление на LDL холестерола; това е в контраст със средната стойност от 20%, отчетена в проучвания на популациите, където не е направен анализ на междуиндивидуалните вариации.
Разбирането на метаболизма на холестерола също може да бъде полезно при насочване на лечението на пациенти с фамилна хиперхолестериемия в допълнение към „редовните“ пациенти. При пациенти, хетерозиготни за фамилна хиперхолестериемия, по-високата плазмена мевалонова киселина (заместител за синтеза на холестерол) 24 предсказва добър отговор на терапията със статини, а тези с добър отговор показват по-голямо намаляване на плазмените концентрации на мевалонова киселина по време на лечението. Освен това, генотипът Е4, който е свързан със сравнително по-голяма абсорбция на холестерол, е по-чест при лошо реагиращи, отколкото при добри терапевтични терапии при хетерозиготна фамилна хиперхолестериемия. Тежестта на основната мутация в LDL рецептора няма предсказваща стойност. 25
По-голямото разпространение на метаболитен синдром и сърдечно-съдови заболявания, наблюдавано при южноазиатци, афроамериканци и испанци, подчертава необходимостта от изследване на метаболизма на холестерола в различни етнически групи. Това нарастващо разпространение на сърдечно-съдови заболявания в тези популации е частично свързано с градския живот и възприемането на западния начин на живот и диета. Въпреки че наскоро беше направена малка формална оценка на метаболизма на холестерола в различни етнически групи, екстраполацията от наличните данни за други етнически групи предполага, че докато популациите, склонни към диабет, наддават на тегло и придобиват фенотип на метаболитен синдром, те изместват метаболизма на холестерола от „абсорбатор“ фенотип на „синтезатор“. Няколко закъснели проучвания със статини при тези популации, като Изследването на розувастатин при южноазиатски субекти (IRIS), ще предоставят ценна информация за метаболизма на холестерола в тези популации. Разбирането за промяна на метаболизма на холестерола също е важно, когато даваме хранителни съвети на нашите пациенти. Сега е признато, че намаляването на холестерола в диетата не е толкова важно, колкото намаляването на наситените мазнини и загубата на тегло.
Последици и заключение
Важността на признаването, че генетичните и екологичните фактори водят до различия в метаболизма на холестерола, е от клинично значение за лечението на хиперлипидемия. Въпреки че статините ще останат златният стандарт за лечение на хиперхолестериемия в продължение на много години, много високорискови пациенти не успяват да достигнат LDL целите или не понасят статини. Тъй като разполагаме с терапевтични възможности за инхибиране на абсорбцията на холестерол, както и синтеза на холестерол, ние можем индивидуално да приспособим LDL терапията. Намаляването на LDL холестерола с повече от 65% е възможно при комбиниране на статин и езетимиб. Тъй като се стремим към по-ниски LDL холестеролни цели, ще трябва да използваме по-често комбинирани лекарства. Познаването на метаболизма на холестерола на пациента и по този начин оптималният начин за лечение на даден пациент може да намали разходите за лечение, да сведе до минимум страничните ефекти поради ненужното предписване на лекарства и най-важното да увеличи броя на високорисковите пациенти при целевата им LDL холестерол от