Център за метаболитна и съдова биология, Училище за науки за живота, Държавен университет в Аризона, Темпе, Аризона, САЩ

Център за метаболитна и съдова биология, Училище за науки за живота, Държавен университет в Аризона, Темпе, Аризона, САЩ

Център за метаболитна и съдова биология, Училище за науки за живота, Държавен университет в Аризона, Темпе, Аризона, САЩ

Център за метаболитна и съдова биология, Училище за науки за живота, Държавен университет в Аризона, Темпе, Аризона, САЩ

Въведение

Инсулиновата резистентност при затлъстяване променя въглехидратния и липидния метаболизъм в скелетните мускули ((1)). Въпреки това, ефектите на свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност върху метаболизма на скелетните мускули остават до голяма степен неизвестни. Като цяло наддаването на тегло е свързано с увеличаване на мазнините, както и с чиста маса. Също така, от гледна точка на напречното сечение, затлъстелите индивиди обикновено са в състояние да произведат по-голяма абсолютна сила в сравнение с слабите индивиди ((2), (3)). Такива наблюдения отслабват опасенията по отношение на клиничното значение на променената протеинова кинетика в скелетната мускулатура на затлъстели индивиди и заедно с несъвместими резултати от проучвания, изследващи протеиновата кинетика на цялото тяло, намаляват интереса към изследването на протеиновата кинетика в мускулно ниво при затлъстяване.

Този преглед критично оценява наличните доказателства, описващи ефектите от затлъстяването върху обмена на протеини в цялото тяло. Основната цел на прегледа е да изтъкне неотдавнашни доказателства в подкрепа на нарушена скорост на синтез на протеини на скелетните мускули при затлъстели индивиди с IR. Също така се изследват молекулярни и физиологични механизми, контролиращи протеиновия синтез в скелетните мускули, свързани с човешкото затлъстяване. И накрая, се обсъждат клиничните последици от нарушен оборот на мускулния протеин при затлъстяване.

Метаболизъм на протеини в цялото тяло при затлъстяване

По-високи плазмени концентрации на отделни аминокиселини при затлъстяване са показани при повечето ((13), (14), (15), (16), (17), (18)), но не при всички ((19), (20 ), (21), (22)) проучвания, сравняващи затлъстели лица с постно управление. Освен това, индуциран от инсулина спад в концентрацията на плазмените аминокиселини, особено концентрациите на аминокиселини с разклонена верига, е по-малко очевиден при затлъстели пациенти ((14), (22)). Литературата е пълна с проучвания, оценяващи метаболизма на цялото тяло при затлъстяване с помощта на аминокиселинни проследяващи вещества. Базалният/постабсорбционен протеин в цялото тяло при затлъстели лица е сходен ((19), (23)) или увеличен ((18), (24), (25), (26)) в сравнение с този в постни субекти. При стимулирани от инсулин условия разграждането на протеини в цялото тяло при затлъстели лица е било еднакво ((14), (15), (19), (23), (27)) или увеличено ((19), (28)) по отношение на постните контроли, докато се съобщава, че синтезът на протеини в цялото тяло е или увеличен ((19)), същият ((19), (23)), или намален ((11), (15), (18) ). Тези несъответствия по отношение на посоката на промените в кинетиката на протеините на цялото тяло в резултат на затлъстяване не са разгледани.

Жените имат по-високи нива на базален обмен на протеини на цялото тяло за дадено количество обезмаслена телесна маса в сравнение с мъжете ((35)). Освен това, обменът на протеини в цялото тяло се увеличава при жени с по-висока обиколка на талията до ханша ((24)). Затлъстяването в горната част на тялото е свързано с нарушена способност да потиска разграждането на протеини в цялото тяло по време на хиперинсулинемия ((28)). Въпреки че точният (ите) механизъм (и) не са известни, може да се има предвид повишена концентрация на свободни мастни киселини в плазмата. На мускулно ниво наскоро съобщихме, че продължителното увеличаване на плазмените концентрации на свободни мастни киселини при здрави хора намалява разграждането на протеини ((36)) с 27%, което би могло да обясни миналото наблюдение на по-ниска степен на разграждане на мускулния протеин в затлъстяване ((20)). Тези данни също така предполагат разединяване в протеиновата кинетика между мускулите и цялото тяло, като кинетиката на протеините на цялото тяло е по-силно засегната (т.е. увеличена) от натрупването на мазнини в цялото тяло ((34)). Освен това жените с повишено натрупване на телесни мазнини в коремната област са намалили разграждането на мускулния протеин в сравнение с слабите жени ((20)). Това предполага, че разпределението на телесните мазнини, а не пола сами по себе си, може да бъде по-важно за промяна на протеиновия метаболизъм при затлъстяване.

Кинетиката на протеините на цялото тяло при затлъстяване често се изучава паралелно с кинетиката на цялото тяло на глюкозата ((19), (23)). Освен вътрешните различия в метаболизма на тези два субстрата в човешките тъкани, метаболизмът на протеините е по-чувствителен от метаболизма на глюкозата към плазмената концентрация на инсулин както в цялото тяло ((37)), така и на скелетните мускули ((38)) нива. Това е в съответствие с нарушеното потискане на разграждането на протеини в цялото тяло при затлъстелите в сравнение с слабите субекти, което е очевидно при относително ниско (т.е. 10 mU/m 2/min) ((19), (28)), но не по-високо ( т.е. 40 mU/m 2/min) плазмени концентрации на инсулин ((19), (27)).

Мускулен протеинов метаболизъм, мускулна протеинова функция и взаимоотношения с затлъстяване

Доказателства в подкрепа на отрицателното въздействие на телесните мазнини върху метаболизма и функционирането на мускулните протеини могат да бъдат намерени в литературата за стареенето. Затлъстелите по-възрастни пациенти имат по-лошо мускулно качество от тези на по-възрастните субекти ((45)), което предполага, че лошото мускулно качество при затлъстелите по-възрастни субекти може да е свързано с натрупването на телесни мазнини. При хората телесните мазнини се натрупват с възрастта, въпреки поддържането на стабилно телесно тегло през различните възрасти ((46)). В същото време се наблюдава спад в мускулната маса около четвъртото десетилетие в живота ((47), (48)). Когато в крайна сметка се появят и двата ефекта, повишената телесна мазнина, наблюдавана едновременно с намалена мускулна маса (известна като саркопения) при възрастни хора, се нарича „саркопенично затлъстяване“. Това състояние се характеризира с наличието на порочен цикъл, при който затлъстяването и саркопенията се подсилват взаимно ((49)): неблагоприятните метаболитни промени, дължащи се на затлъстяването, могат да имат отрицателно въздействие върху оборота на мускулните протеини, което води до загуба на мускулна маса, докато в същото време свързаните със саркопения намаления в метаболизма в покой и физическата активност допринасят за положителен енергиен баланс, водещ до затлъстяване.

При по-възрастни хора наблюдаваме, че скоростта на синтеза на абсорбционен мускулен протеин е по-ниска при лица с повишен процент телесни мазнини (Фигура 1). Подобна връзка е наблюдавана при затлъстели млади индивиди ((11)), обстоятелство, лишено от присъщите физиологични ефекти на самото стареене върху синтеза на мускулни протеини. Като се има предвид, че увеличаването на натрупването на телесни мазнини в общата популация е очевидно още през третото десетилетие от живота ((50)), предшестващо спада в мускулната маса, наблюдаван при възрастни на средна възраст ((47), (48)), повишените телесни мазнини, водещи до инсулинова резистентност в началото на живота, могат да бъдат предшественик не само на диабет, но и свързаната с възрастта загуба на мускулни протеини.

промяна

Корелация (момент на продукта на Пиърсън, r) между процента телесна мазнина и скоростта на фракционен синтез на протеини в скелетната мускулатура при по-възрастни (60–79 години) субекти (непубликувани данни - вижте бележката за потвърждението).

Мускулен протеинов метаболизъм при затлъстяване

Въпреки че има спекулации, че увеличаването на мастната маса, наблюдавано при възрастни на средна възраст, може да предразположи тези индивиди към загуба на мускул с напредване на възрастта ((51)), доказателства, описващи белтъчния обмен при затлъстяването при хора, сами по себе си, на нивото на скелетната мускулатура е ограничено. Значителни доказателства през последните 30 години от проучвания върху животни обаче постоянно показват, че затлъстелите плъхове имат по-малко съдържание на протеин в скелетните мускули в сравнение с техните слаби контроли ((52), (53), (54), (55)). Тези доказателства са събрани паралелно с доказателства, показващи по-ниски нива на усвояване на аминокиселини ((53)) и синтез на протеини ((52), (54), (56), (57), (58), (59), ( 60)) в мускулите от затлъстяване в сравнение с слаби животни. Напоследък се съобщава за нарушен отговор на синтеза на мускулен протеин при поглъщане на хранителни вещества при затлъстели животни ((61)).

В проучване, използващо подхода на артерио-венозния баланс за описване на кинетиката на протеините при затлъстяване, разграждането на мускулните протеини в постабсорбционното състояние е ∼60% по-ниско при затлъстелите в сравнение с слабите лица ((20)). Когато скоростта на синтез на смесени мускулни протеини беше измерена в постабсорбционното състояние при пациенти със затлъстяване с IR, беше установено, че е с lower46% по-ниска при затлъстелите в сравнение с тази на слабите контроли ((11)). От друга страна, в същото проучване комбинираната хипераминоацидемия - хиперинсулинемия води до подобна стимулация на синтеза на мускулен протеин както при слаби, така и при затлъстели IR пациенти ((11)). Последното откритие се различава от съобщеното при комбинирана хипераминоацидемия - хиперинсулинемия при възрастни хора, които демонстрират по-нисък синтез на мускулен протеин в сравнение с този при млади индивиди ((62)). Следователно, екстраполиране на резултатите от проучвания при възрастни хора със затлъстяване, хората с IR могат да доведат до противоречиви интерпретации за ролята на затлъстяването при промяна на кинетиката на мускулния протеин. Въпреки че стареенето и затлъстяването могат да бъдат посочени като състояния на „саркопенично затлъстяване“ ((49)), съществува вероятност тези състояния да нарушат синтеза на мускулен протеин чрез различни физиологични механизми с припокриващи се характеристики.

Въпреки че комбинираната хипераминоацидемия - хиперинсулинемия увеличава средната скорост на синтез на общите протеини от смесени мускули при затлъстелите в същата степен, както при слабите индивиди, същият този стимул не увеличава скоростта на синтез на митохондриални протеини в мускулите на затлъстелите IR пациенти ((11)). Разликите в нивата на физическа активност между затлъстели и слаби субекти може да са изиграли роля за нарушената реакция на протеиновия синтез в мускулните митохондрии при затлъстелите. Двете групи обаче бяха добре съчетани за максимално усвояване на кислород ((11)), функция, която до голяма степен се поддържа от митохондриите. Нарушеният отговор при синтеза на мускулни митохондриални протеини, но не и на общи мускулни протеини при същите обстоятелства, предполага, че физиологичните механизми, регулиращи скоростта на обмен на функционално свързани групи протеини, са еднозначно нарушени в скелетните мускули на затлъстели инфрачервени индивиди.

Молекулярни и физиологични механизми, регулиращи метаболизма на мускулния протеин - последици за затлъстяването

Повишаването на плазмените концентрации на аминокиселини стимулира цялостния протеинов синтез в мускулите паралелно с активирането на чувствителната към рапамицин бозайник мишена на пътя на рапамицин (mTOR) ((63)). От друга страна, намаляването на плазмените концентрации на аминокиселини намалява скоростта на цялостния протеинов синтез в мускулите и успоредно с намалената активност на молекулярните маркери, замесени в протеиновия синтез ((64)). Активирането на mTOR пътя в скелетните мускули, водещо до последващо активиране на p70 рибозомния протеин S6 киназа 1, в момента е най-добре описаният молекулярен механизъм, свързващ повишените концентрации на аминокиселини в плазмата и инсулина със синтеза на мускулни протеини ((63), (65)) (Фигура 2). Въпреки че трябва да се внимава при екстраполиране на данни от гризачи към хора ((66)), при липса на съответни доказателства при хората, нарушени отговори по отношение на активирането на mTOR пътя от инсулин ((67)) и упражнения ( (68)) наскоро се съобщава при затлъстели в сравнение с слаби плъхове.

Опростено изобразяване на положителни и отрицателни фактори, които регулират протеиновия синтез в скелетните мускули във връзка със състоянието на затлъстяване/резистентност към инсулин (IR). IRS, субстрат на инсулиновия рецептор; Akt, протеин киназа В; TSC2, туберкулозен склерозен комплекс ‐ 2; AMPK, AMP-активирана протеин киназа; mTOR, мишена на рапамицин за бозайници; S6K1, p70 рибозомен протеин S6 киназа 1; 4E-BP1, еукариотен фактор за иницииране на транслация 4E-свързващ протеин 1.

При нормални човешки мускули инсулинът сам може да увеличи синтеза на мускулни протеини до ∼150% ((69)) и това се наблюдава във връзка с повишена активност на пътя Akt/mTOR ((65)). Активирането на Akt в мускулите може да увеличи способността на Akt да фосфорилира и инактивира туберкулозен склерозен комплекс-2 (TSC2), супресор на mTOR (Фигура 2). От друга страна, намаленото активиране на Akt в мускулите вследствие на намалена плазмена концентрация на инсулин е свързано с намалено активиране на пътя на mTOR и намалена скорост на синтез на мускулен протеин ((70). Когато стимулираното от инсулин фосфорилиране на Akt е намалено в IR мускул ((71)), нарушеното активиране на Akt може да поддържа потискащите ефекти на TSC2 върху mTOR, което води до намалена скорост на синтез на мускулен протеин.

Пътят на mTOR също е замесен в стимулирането на синтеза на мускулен протеин чрез механични стимули (прегледано в ((72))). Проучвания върху плъхове със затлъстяване предполагат нарушена мускулна активация на mTOR в отговор на упражнения, едновременно с нарушено фосфорилиране на Akt ((68)). Akt фосфорилирането има тенденция да се увеличава след тренировка при хора, придружено от повишен синтез на мускулен протеин ((73)). Освен това, докато фосфорилирането на TSC2 от Akt в избрани аминокиселинни остатъци (Ser939, Thr1462) води до повишена активност на mTOR, фосфорилирането на TSC2 върху алтернативни остатъци (Thr1271, Ser1387) увеличава активността на TSC2 и води до намалена активност на mTOR ((74 )). Фосфорилирането на последните аминокиселинни остатъци е свързано с активирането на мускулна AMP-активирана протеинкиназа, която също може да инхибира mTOR чрез директно фосфорилиране на mTOR-свързващия партньор раптор ((74)). Този последен механизъм е замесен в скорошни открития, показващи, че механичната хипертрофия, предизвикана от претоварване, е била нарушена с 30% в мускулите от затлъстяване в сравнение с слабите плъхове ((75)).

Влияние върху здравето на нарушената скорост на синтез на мускулни протеини при затлъстяване

Съдържанието на протеини в мускулите се определя от баланса между процесите на протеинов синтез и разграждане и поддържането на дадена скорост на синтез на мускулен протеин е от основно значение за поддържането на адекватен белтъчен обмен и обновяването на протеините в скелетните мускули. Както е описано по-горе, излишните телесни мазнини и IR са свързани с намалена скорост на протеинов синтез в скелетните мускули ((11)), състояние, което може да има значителни клинични последици предвид физиологичното значение на скелетните мускули за здравето и заболяванията ((85) ). Намаленото съдържание на митохондрии в мускулите при затлъстяване, в резултат на нарушена скорост на синтез на митохондриални протеини ((11)), може (i) да допринесе за анормални метаболитни реакции, свързани с окисляването на субстрата и производството на енергия и (ii) да допринесе за намалено действие на инсулина в скелетните мускули ((86)), което в крайна сметка води до развитие на диабет тип 2.

Нарушеният синтез на мускулен протеин при затлъстяване може също да има важни клинични последици, когато се разглежда в контекста на енергийното ограничение, което обикновено се използва за намаляване на излишните телесни мазнини при затлъстели индивиди. Повишените концентрации на аминокиселини в плазмата, дължащи се на хранене, физиологично състояние, което може да удвои синтеза на мускулен протеин ((87)), осигурява основен стимул за повишен синтез на протеини и поддържане на мускулната маса с течение на времето при здрави хора ((31), (88 )). Ограничаването на енергията може да доведе до по-малко от оптималния прием на аминокиселини, свързан с протеините. По време на ограничаването на енергията при затлъстели индивиди се губи чиста маса в допълнение към масата на мастната тъкан ((34), (89)). Тази загуба на чиста телесна маса може да се дължи на намалена скорост на синтез на мускулен протеин, скорошно наблюдение (т.е.,20% намаление на протеиновия синтез), съобщено при здрави възрастни след остро ограничение на енергията ((70)).

Резюме - бъдещи указания

Понастоящем има много литература за ефектите на човешкото затлъстяване върху обмена на протеини на цялото тяло. За съжаление не се е получил ясен консенсус относно ефектите от затлъстяването върху обмена на протеини в цялото тяло. По-специално в скелетните мускули, ролята на затлъстяването в промяната на протеиновата динамика при хората наскоро привлече вниманието. Данните показват, че затлъстяването при хора и инсулиновата резистентност са свързани с нарушена скорост на обмен на протеини в скелетните мускули. Наскоро в мускулите на затлъстелите животни са описани молекулярни механизми, свързани с нарушен синтез на протеини (напр. Атенюирана сигнализация по пътя на mTOR), но липсва свързана информация при хората.

Данните за протеинова кинетика на цялото тяло имат ограничена стойност при разбирането на специфичните ефекти на човешкото затлъстяване върху метаболизма на протеините. От друга страна, оценяването на протеиновата кинетика на ниво смесена мускулатура може да даде известна представа за механизмите, чрез които затлъстяването регулира по-голямата част от протеините, представени в тази тъкан. Кинетиката на специфичните протеини в мускула обаче е ключова за разбирането на специфичните ефекти на затлъстяването върху метаболизма на протеините и крайните му резултати върху метаболизма на субстрата, като окисляване на горивата както в основното състояние, така и след хранене. Предвид различията в синтеза на отделни протеини в скелетната мускулатура ((92)), бъдещите проучвания трябва да се фокусират върху оценката на оборота по специфичен за протеина начин. Технологичният напредък сега позволява определяне на скоростта на синтез на специфични протеини ((93)), за да се опишат по-точно ефектите от затлъстяването върху оборота на скелетните мускули.

ПРИЗНАНИЕ

Авторите признават значителния принос на анонимните рецензенти при преразглеждането и подобряването на този ръкопис.

Забележка: Данните са представени в Фигура 1 бяха събрани от CSK в Отдела за метаболизъм в Медицинския клон на Университета в Тексас в Галвестън, Тексас (д-р Робърт Р. Улф, директор).

ОПОВЕСТЯВАНЕ

Авторите не декларират конфликт на интереси.