Резюме

Ситаглиптин (Januvia®, Merck Pharmaceuticals) е дипептидил-пептидазен инхибитор (DPP-4 инхибитор), който наскоро е одобрен за терапия на диабет тип 2. Подобно на други DPP-4 инхибитори, неговото действие се медиира от повишаване нивата на инкретиновите хормони глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и стомашен инхибиторен полипептид (GIP). Ситаглиптин е ефективен при понижаване на HbA1c и на гладно, както и след глюкоза след хранене при монотерапия и в комбинация с други перорални антидиабетни средства. Той стимулира секрецията на инсулин, когато има хипергликемия и инхибира секрецията на глюкагон. В клиничните проучвания той е неутрален спрямо теглото. Тази статия дава преглед на механизма на действие, фармакологията и клиничната ефикасност и безопасност на ситаглиптин при терапия на диабет тип 2.

Използване на терапевтичния потенциал на GLP-1 при диабет тип 2

Тъй като самият глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) не е осъществим за лечение на диабет тип 2 поради много краткия му биологичен полуживот, са разработени две основни стратегии за използване на благоприятните ефекти на GLP-1 (Drucker 2006) . От една страна, дългодействащи дипептидил-пептидазни ихибитори (DPP-4 инхибитор) -резистентни пептиди с голямо сходство с нативния GLP-1 могат да се използват като инжекционни терапевтични средства (инкретинови миметици или аналози на GLP-1). Exendin-4, или ексенатид в рекомбинантна форма, е такъв пептид, първоначално открит в слюнката на gila чудовището. Екзенатид има много високо сходство на аминокиселинна последователност с GLP-1 и е агонист на GLP-1 рецептора. Той е одобрен за терапия на диабет тип 2 за пациенти с недостатъчен контрол на глюкозата при терапия с метформин, сулфонилурейни продукти или комбинация от двете под търговското наименование Byetta® (Eli Lilly Pharmaceuticals, Indianapolis, IN, USA и Amylin Pharmaceuticals, San Diego, Калифорния, САЩ) (Bray 2006). Лираглутид е аналог на GLP-1 в процес на разработка от Novo Nordisk Pharmaceuticals (Копенхаген, Дания) и се оценява за ефикасност и безопасност при диабет тип 2 в клинични проучвания във фаза III (Feinglos et al 2005).

Другият начин за използване на GLP-1 ефекти при диабет тип 2 е директното инхибиране на DPP-4 от орално активни вещества (Deacon and Holst 2002). Ситаглиптин (Januvia®, Merck Pharmaceuticals, Whitehouse Station NJ, САЩ) е силно селективен DPP-4 инхибитор, одобрен за терапия на диабет тип 2. Други DPP-4 инхибитори също са в процес на разработка или са близо до одобрение, като вилдаглиптин (Galvus®, Novartis Pharmaceuticals, Базел, Швейцария).

DPP-4 инхибиране при диабет тип 2

маса 1

Хормони и регулаторни пептиди като субстрати за DPP-4 (модифициран съгласно Mentlein (1999)

С влияние върху активността и елиминирането Без влияние върху активността и елиминирането
GLP-1GRH
GIPИнтерлевкин 1β
GLP-2Интерлевкин 2
PACAPIGF-1
NPYПролактин
ПИЙHCG
ВеществоБрадикинин
RANTES

Съкращения: DPP-4, инхибитор на дипептидил-пептидаза; GIP, стомашен инхибиторен полипептид; GLP, глюкагоноподобен пептид; GRH, гонадотропин-освобождаващ хормон; HCG, човешки хорион гонатотропин; IFG-1, инсулиноподобен растежен фактор-1; NPY, невропептид Y; PACAP, активиращ хипофизата аденилат циклаза полипептид; PYY, пептид YY; RANTES, регулирани при активиране, експресирани и секретирани нормални Т клетки.

Фармакологичният профил на ситаглиптин

фосфат

Структурна формула на ситаглиптин.

Проучвания върху ситаглиптин върху животни

Морфометричен анализ на клетъчния състав на островчета при индуцирани от STZ мишки с диабет след лечение с MK0431 (дес-флуоро-ситаглиптин). Цифрови изображения на имунохистохимично оцветени секции на панкреаса бяха заснети, за да се определи количествено процентът на инсулино-положителна област в цели секции на панкреаса като обем на бета-клеткиA) (#p Фигура 4). Във всички проучвания за монотерапия ситаглиптин е неутрален спрямо теглото, дозите от 200 mg/d дори водят до намаляване на теглото с 1,1 kg при изследваните пациенти. Докато дозата от 200 mg е по-мощна от дозата от 100 mg в 24-седмичното проучване на Ashner (Aschner et al. 2006c), тази малка разлика в силите на 100 mg и 200 mg не се наблюдава при по-краткото 18-седмично проучване от Raz (Raz et al 2006c). Това може да се дължи на разликите в продължителността на изследването, както и на различните популации на изследването. Максималната одобрена доза за ситаглиптин е 100 mg дневно. Терапията със ситаглиптин се понася добре и честотата на хипогликемия или други нежелани събития не се увеличава (Aschner et al 2006a, 2006b; Raz et al 2006a, 2006b).

Развитие на HbA1c в комбинирани терапии на ситаглиптин като добавка към метформин или пиоглитазон. Резултатите от комбинираните проучвания върху развитието на HbA1c са показани за 24-седмичното проучване с метформин (ляв панел) (от данни на Karasik et al 2006) проучването с пиоглитазон (десен панел) (от данни на Rosenstock et al 2006a).

Съкращения: Pbo, плацебо.