Резюме

Ролята на диети с ниско съдържание на протеини (LPD) и фосфор при хронично бъбречно заболяване (ХБН).

Ограничаването на хранителните протеини като терапевтична мярка при бъбречни заболявания е въведено от Lionel S. Beale още през 1869 г. Бийл предлага ограничаване на протеините въз основа на знанието, че човешкият организъм метаболизира протеини до урея, която се изчиства от бъбреците, поради което ограничаването на протеините се подобрява "бъбреците работят" и могат да ги предпазят от допълнителни увреждания 1 .

хранителните

Диетите с много ниско съдържание на протеини са изследвани експериментално при хора от Милард Смит още през 1926 г. Той прилага много нископротеинова диета, състояща се главно от въглехидрати и мазнини, в студент по медицина в продължение на 24 дни. Диетата осигурява дневен прием на азот от около 300 mg и 4000 калории Единственият симптом, който доброволецът изпитва, е гадене, което отшумява от употребата на хляб с ниско съдържание на азот, приготвен от царевично нишесте, индийска смола, мая, захар и сол. Една година по-късно Смит прилага много ниско протеинова диета (0,26 g/kg/ден) при азотемичен пациент в продължение на шест месеца 2 .

Трябва да се премине повече от половин век (1931), по предложение на Бийл, когато Нюбърг LH показа, че диетите с високо съдържание на азот причиняват бъбречно увреждане при плъхове. Струва си да се подчертае, че тези експерименти не показаха вредно въздействие на чистия протеин (казеин) върху бъбреците и беше необходимо да се хранят плъхове с животински тъкани (изсушен черен дроб или говежди мускул), за да се получат бъбречни увреждания 3. След това, Lois L. MacKay и Thomas Addis показаха, че високо протеиновата диета, както и едностранната нефректомия предизвикват бъбречна хипертрофия при плъхове. Бъбречният размер на два бъбречни плъха, както и на неинефректомизираните плъхове, е пропорционален на количеството протеин, хранено 4 .

Въпреки че имаше значително количество доказателства, предполагащи благоприятен ефект на нископротеиновата диета върху развитието на бъбречно заболяване, терапевтичните усилия на лекарите в тази посока престанаха до втората половина на 20-ти век, най-вече защото двамата възрастни хора върху бъбречната физиология от този период, а именно Homer Smith и John P. Peters, не приеха причинно-следствената връзка между консумацията на протеини и бъбречните заболявания. От друга страна, появата на Втората дума на войната обърна интереса на лекарите далеч от диетите и след прекратяването на войната се появиха нови области на разследване на клетъчно ниво 1 .

В средата на шейсетте години Джордано и Джованети показаха, че диетите без азот, обогатени с незаменими аминокиселини, са в състояние да поддържат азотния баланс сред уремичните пациенти и по-важно да минимизират или възстановят уремичните симптоми 1, 2, но за съжаление има оскъдна литература за оценка на клинично приложение на диетата на Джордано-Джованети сред пациенти с хронично бъбречно заболяване през този период. Основният механизъм на полезния ефект на диетите с ниско съдържание на протеини върху бъбречното увреждане остава неясен до средата на седемдесетте години, когато Шимамура и Морисън описват гломерулосклерозата, срещаща се при 5/6 нефректомирани плъхове, и се приписват на хиперфилтрация на остатъчните нефрони 5. Окончателното решение на връзката между консумацията на протеини и увреждането на бъбреците идва от Бари М. Бренер и колеги през 1979 г. с техните експерименти върху 5/6 нефректомирани плъхове. Тези изследователи показаха, че остатъчните нефрони увеличават скоростта на гломерулна филтрация на единичен нефрон (snGFR) и развиват гломерулни и мезангиални лезии, които могат да бъдат предотвратени чрез намаляване на количеството протеиново хранене 6 .

Натрупването на данни в началото на осемдесетте години беше достатъчно, за да подкрепи широко отражение на диетата при лечение на бъбречни заболявания, но хемодиализата, перитонеалната диализа и бъбречната трансплантация се развиха бързо през този период и нежеланието на лекарите и пациентите да бъдат приведени в съответствие с изискванията за лишаване от храна в ерата на изобилието отново е затрупана ролята на диетата при лечението на така наречените дегенеративни заболявания. След това огромно увеличение на разходите, подкрепящи тези методи на терапия, надхвърли очакванията на доставчиците на здравни услуги и по-важното е, че заболеваемостта, смъртността и качеството на живот на тези пациенти остават под въпрос до днес.

При тези обстоятелства през 1989 г. националните власти на САЩ, заедно с експертна консултативна група от академични нефролози спонсорираха и проведоха многоцентрово проспективно проучване, известно като Модификация на диетата при бъбречна болест (MDRD), за да проверят хипотезата, че диетичното ограничаване на протеините и понижаване на кръвното налягане са способни да забавят прогресията на бъбречното заболяване сред 1.840 пациенти с различни стадии на хронично бъбречно заболяване. Резултатите от това проучване, публикувано през 1994 г., показват, че ограничаването на хранителните протеини има лек благоприятен ефект при намаляване на бъбречната функция само при пациенти с умерена бъбречна недостатъчност и понижаване на кръвното налягане се оказва полезно само при пациенти с албуминурия над един грам на ден 7 .

Напоследък признаването на фосфора като независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания дори сред пациенти с не хронично бъбречно заболяване, както и рисков фактор за бързо влошаване на бъбречната функция сред пациенти на диализа и експериментални животни постави набора от изследвания в друга посока, независима от протеина диета и консумация на енергия 8, 9. Смята се, че при ХБН повишената реабсорбция на филтриран фосфат в проксималните тубули образува калциево-фосфатни кристали, които утаяват в тубуларните клетки митохондриите, интерстициума и капилярите, утежняващи бъбречните увреждания, известни като "хипотеза за утаяване-калцификация" 10. Повече от неотдавнашното откритие на критичната роля на FGF-23 и протеина на клото в фосфатната хомеостаза (11) сочат към възможността неорганичният фосфат да е токсичен елемент за нашите съдове, сърцето и бъбреците 9 .

Хронично бъбречно заболяване: проблемът с „навременното започване“ на диета и адекватен енергиен прием

Оценката на LPD за забавяне на влошаването на бъбречната функция при хронично бъбречно заболяване показва много трудности. Преди всичко набирането на субекти обхваща различни възрастови групи с различна степен на бъбречна недостатъчност. Етиологията на бъбречната недостатъчност не е еднородна и започването на диетична интервенция вероятно е твърде късно, за разлика от експерименталните животни, при които ограничението на протеините се прилага веднага след установяване на бъбречно увреждане. Съответствието на пациентите, ограничаващи дневния прием на протеин, е лошо и в повечето проучвания количеството погълнат протеин е по-голямо от предписаното. Още повече, ако се предписват допълнителни кетокиселини-аминокиселини, има значителни затруднения при осигуряването на тези продукти, а деликатността на диетите е допълнителен проблем. Друг проблем е достатъчното количество дневен енергиен прием по отношение на калории, за да се избегне недохранване 12 .

Просто разочароващите резултати от изследването на MDRD погрешно се тълкуват от повечето лекари като провал на диетата за забавяне на влошаването на бъбречната функция при ХБН. Внимателното тълкуване на резултатите показа, че пациентите със скорост на гломерулна филтрация от около 40 ml/min показват GFR намаление само с 3 ml/min годишно. Това откритие означава, че ако е било възможно да се започне диетично ограничаване на протеините и оптимален контрол на кръвното налягане от началото на заболяването, тези пациенти ще се нуждаят от около 20 до 30 години, за да постигнат GFR от 40 ml/min плюс допълнителен интервал от време до крайния етап на бъбречна недостатъчност. Очевидно е, че по-голямата част от тези пациенти не могат да бъдат живи тогава поради напреднала възраст 13, 14 години

Допълнителен анализ на резултатите от проучването на MDRD показа, че диетите с много ниско съдържание на протеини (0,28 g/kg/ден) със или без допълнителни кетокиселини - аминокиселини не предлагат значително предимство пред диетите с ниско съдържание на протеини (0,6 g/kg/ден). Спазването от страна на пациентите на диети с ниско и много ниско съдържание на протеини е незадоволително, постигайки прогнозен прием на протеин от около 0,73 - 0,77 g/kg/ден при LPD и 0,48 g/kg/ден при много ниско протеинови диети. Ежедневното количество прием на фосфор се оценява на ниво от 16-20 mg/kg/ден при обичайна диета, 5-10 mg/kg/ден при LPD и 4-9 mg/kg/ден при много нископротеинови диети . Въпреки че LPD показват само незначителен ефект при намаляване на бъбречната функция в сравнение с обичайните протеинови диети (1,3 g/kg/ден), LPD, консумиращи пациенти, показват намаляване на уремичните симптоми и много по-нисък GFR в началото на хемодиализа или трансплантация . Резултатите от проучване на MDRD, както и наскоро публикувани данни показват, че LPD се понасят добре, ефективни за постигане на по-добър метаболитен контрол с по-малко лекарствени нужди без данни за недохранване 14, 15 .

Участници в проучването с MDRD са пациенти без диабет. Има оскъдна литература за ефекта на диетите с LPD сред диабетици тип I или II с ХБН. Наскоро мета-анализ на осем RCT, сравняващ резултатите от LPD при 519 пациенти с диабет, или тип I или II, и различни степени на ХБН, не показа значителен ефект на LPD върху спада на GFR или креатининовия клирънс, докато значителен ефект върху понижаването на HbA1c и бе открита албуминурия 16. Редакционният коментар на Kopple JD към този мета-анализ подчертава ограниченията на RCT сред пациентите с диабет поради лошото съответствие на LPD, обосновката на лечението на тези пациенти с ACEI или ARB и скорошното прилагане на диети с ниско съдържание на въглехидрати сред диабетиците преди установяването на бъбречно заболяване. Редакторът заключава, че въпреки че няма убедителни доказателства за благоприятен ефект на LPD върху развитието на диабетна нефропатия, той съветва използването на диети с ниско съдържание на протеини при тези пациенти и според неговия опит част от около 15% от пациентите са в състояние да приемат удобно LPD 17 .

Диети при хронична бъбречна болест: ниско протеиново или ниско фосфатно?

Ролята на хранителния прием на фосфор в прогресията на ХБН е оценена още през 1978 г. от Ibels et al при експериментални животни. Тези изследователи показаха благоприятния ефект на диетата с ниско съдържание на фосфати върху развитието на бъбречно увреждане при остатъчни нефрони сред 7/8 нефректомирани плъхове 23. Две години по-късно Haut LL et al проведоха добре контролирано проучване при плъхове и показаха, че увеличеният прием на фосфор е съчетан със значителна нефротоксичност, която може да бъде избегната чрез ограничаване на фосфора в диетата или прилагане на фосфатни свързващи вещества чрез намаляване на количеството фосфат, филтрирано в бъбречните тубули . Основната хистологична находка беше отлагането на калциев фосфат в бъбречните тубули и стигна до заключението, че калцификацията на тубулите е резултат от увеличената екскреция на фосфат за функционална бъбречна единица, а не от нивото на фосфат в кръвта 24 .

Скоро там, след като Maschio et al и Barsotti et al съобщават своите резултати върху благоприятния ефект на диетите с ниско съдържание на протеини и ниско съдържание на фосфати върху прогресията на бъбречната недостатъчност при пациенти с ХБН 25, 26. Въз основа на натрупани данни Кай Лау изрази "хипотезата за калциране на валежите" като основен механизъм на бъбречно увреждане от фосфор. Съгласно тази хипотеза, филтрираното натоварване на фосфор на бъбречна тубула се увеличава, като следствие от повишеното ниво на фосфат в кръвта и увеличения snGFR, което води до повишен фосфорен товар в лумен канал и съпътстващ трансепителния фосфатен трафик. В случай на ХБН едновременното повишаване на нивото на РТН води до повишена филтрация и реабсорбция на калций, което води до образуване на калциев фосфат кристали, утаени в епителните клетки и перитубуларното пространство с произтичащо възпаление и фиброза. По този начин всяко усилие за намаляване на тежестта на фосфор, филтриран в урината, е от изключително значение за облекчаване на продължаването на бъбречното увреждане при ХБН 10 .

Трудно е да се оцени самото въздействие на фосфора върху развитието на бъбречно увреждане, тъй като намаляването на приема на фосфати е съчетано с намаляване на приема на протеини и така не може да се избегне взаимодействието на тези мерки за теглене при подобряване на бъбречното увреждане. Kusano K et al изследват ефекта на различни диети, съдържащи степенувано количество протеин и фосфор при необратими плъхове Thy 1 (опитни животни, подобни на IgA нефропатия). Те прилагат шест изокалорични диети, съдържащи 16,9%, 12,6% и 8,4% протеин, допълнени съответно с 0,5% или 0,3% фосфор. Резултатите показват, че сред обичайните фосфатни диети (0,5%) само много нископротеиновата диета (8,4% протеин) има защитен ефект при влошаване на бъбречната функция. Напротив, всички диети с ниско съдържание на фосфати (0,3%), независимо от съдържанието на протеин, проявяват защитен ефект при намаляване на бъбречната функция и по-важното е, че те показват, че диетите с ниско съдържание на фосфати са съчетани с ниски нива на PTH 27 .

Досега механизмът, по който фосфатното натоварване произвежда нефротоксичност и кардиотоксичност, е неясен, но изглежда вероятно хипотезата за утаяване-калцификация да е достатъчна, за да обясни калцификацията на съдовата и интерстициалната матрица на бъбреците, както и калцификацията на коронарните артерии и фиброзата на сърдечния мускул. Освен това експериментални проучвания показват, че повишената концентрация на фосфор е способна да доведе до трансформация на съдови клетки на гладката мускулатура в клетки, образуващи кости В случай на ХБН, намаляване на GFR под 60 ml/min/1,73m 2, нивата на фосфат водят до повишаване на нивата на PTH и намаляване на 1,25 (OH) 2D нива. Добре известно е, че повишените нива на ПТХ се състоят от сърдечна хипертрофия и увеличаване на риска за сърдечно-съдови и всички причини смъртност 28. От друга страна, намаляването на 1,25 (OH) 2D нива показва корелация с калцификацията на коронарните артерии дори при пациенти без ХБН 29 .

Очевидно е, че ограничаването на фосфатната тежест при пациенти с ХБН, а и не само, е от изключителна важност за облекчаване на бъбречното увреждане и съпътстващите нарушения на функцията на други органи. Има още един проблем, който се появява от съдържанието на хранителен фосфор чрез добавките, използвани от производителите и доставчиците на често използвани храни. Все повече доказателства показват, че освен количеството фосфор, съдържащо се в диети с ниско съдържание на протеини, има допълнително количество фосфор, погълнато от пациенти с хранителни добавки като динатриев фосфат, мононатриев фосфат, калиев трифосфат, натриев киселинен фосфат, натриев хексаметафосфат, натриев триполифосфат, тетранатриев пирофосфат и тринатриев трифосфат. Това количество е оценено на 25 - 50% от препоръчителния дневен прием на фосфор чрез диета и по-важното е, че фосфорът, съдържащ се в добавките, е 100% абсорбируем за разлика от съдържащия се в естествената храна 31 .

След това си струва да се предположи, че е необходимо друго проспективно проучване със специален акцент не само върху количеството протеиново съдържание в диетата, но и върху фосфора и особено върху количеството фосфатни добавки, защото това е истински проблем не само за пациентите с ХБН но и за общественото здраве.