Катедри по гастроентерология

Катедри по гастроентерология

Патология, медицински център Brooke Army и медицински център Wilford Hall, Сан Антонио, Тексас, САЩ

Катедри по гастроентерология

Катедри по гастроентерология

Катедри по гастроентерология

Патология, медицински център Brooke Army и медицински център Wilford Hall, Сан Антонио, Тексас, САЩ

Катедри по гастроентерология

Обобщение

Заден план: Възможностите за лечение на безалкохолен стеатохепатит (NASH) са ограничени. Загубата на тегло остава най-препоръчителната терапия. Орлистат е ефективно допълнение към диетичната терапия за отслабване.

Целете се: За оценка на ефикасността на орлистат, даван за 6 месеца на пациенти със затлъстяване и потвърдена биопсия NASH.

Методи: Бяха записани десет пациенти със затлъстяване с доказана биопсия NASH. Орлистат се дава по време на хранене в продължение на 6 месеца. Индексът на телесна маса (ИТМ), чернодробните ензими, хемоглобин А1с, липидите на гладно и глюкозата бяха оценени на изходно ниво и при завършване на проучването. Получена е сдвоена чернодробна хистология.

Резултати: Записани са шест жени и четирима мъже. Средната загуба на тегло е 22,7 lb и варира от 0 до 24,3%. Следните клинични стойности се подобриха значително: среден ИТМ: 43,4–39,8 (P = 0,007); среден хемоглобин А1с (%): 7,14–5,95 (P = 0,021); средна аланин аминотрансфераза (ALT) (U/L): 93-54 (P = 0,009); и средна аспартат аминотрансфераза (AST) (U/L): 79–48 (P = 0,008). Стеатозата се подобри при шест пациенти, а фиброзата се подобри при трима пациенти.

Заключения: Терапията с орлистат и диетичното консултиране са свързани със значително намаляване на телесното тегло, хемоглобина А1с, ALT и AST. Намаляване на теглото с 10% или повече подобрява стеатозата и фиброзата, както и нивата на хемоглобин А1с при повечето пациенти, лекувани в продължение на 6 месеца. Контролираните проучвания с по-голяма продължителност са оправдани, за да се оцени хистопатологичното подобрение, както и разходната ефективност в сравнение с диетата и упражненията самостоятелно.

Въведение

Последното национално проучване на здравето и образованието (NHANES) разкри, че 30,5% от възрастните американци са със затлъстяване 1 и процентът продължава да се увеличава. В резултат на това честотата на захарен диабет също се увеличава. 2, 3 Тъй като неалкохолният стеатохепатит (NASH) е силно свързан със затлъстяването и диабета, 4, вероятно е и честотата на NASH да се увеличава. Проучванията в естествената история показват, че до 16% от пациентите с NASH могат да прогресират до цироза 4 и някои от тези пациенти ще развият чернодробно заболяване в краен стадий и/или евентуално хепатоцелуларен карцином, като 5-7 се налага трансплантация на черен дроб. Понастоящем терапевтичните възможности са ограничени. 9 Стандартната практика е да се застъпва за загуба на тегло и упражнения, но подкрепящите данни са ограничени до малки проучвания с различни резултати. 10-15

Орлистат, обратим инхибитор на стомашни и панкреатични липази, блокира абсорбцията на приблизително 30% от диетичните триглицериди и е одобрен от FDA през 1999 г. за лечение на затлъстяването. Данните показват, че 38% от пациентите, лекувани с орлистат и диета с ниско съдържание на мазнини в продължение на 1 година, губят поне 5-10% от изходното си телесно тегло. 16 Ефектът на орлистат върху NASH е неизвестен. Следователно, ние проектирахме пилотно проучване на терапия с орлистат за пациенти със затлъстяване NASH. Целта на нашето проучване беше да се оцени ефикасността на орлистат, даван за 6 месеца на пациенти със затлъстяване и хистологично потвърден NASH.

Методи

Класиране за некровъзпалителна активност (комбиниран резултат от възпаление и дегенерация и некроза на хепатоцитите)
Възпаление
0 Нито един
1 Разпръснати, редки интраацинарни неутрофили. Променливи интраацинарни лимфоцити. Малко или никакво портално възпаление
2 Вътре-ацинарните неутрофили са по-видни, но без значими свързани некротични хепатоцити. Също така се отбелязва вътрешно-ацинарно хронично възпаление. Леко до умерено портално възпаление
3 Вътре-ацинарни неутрофили, видни и свързани с повишена дегенерация/некроза на хепатоцитите. Отбелязано е и интраацинарно хронично възпаление. Леко до умерено портално възпаление
Дегенерация/некроза на хепатоцитите
0 Нито един
1 Случайна балонна дегенерация на хепатоцити, ограничена до зона 3. Няма хепатоцитна некроза
2 Очевидна балонна дегенерация на хепатоцити, най-силно изразена в зона 3. Може да има редки некротични хепатоцити
3 Балонна дегенерация на хепатоцити с хепатоцитен разстройство. Дегенерацията може да бъде пан-анцинарна. Некрозата на хепатоцитите е по-изразена, отколкото при две със свързани възпалителни клетки
Постановка на фиброза
1 Зона 3 перисинусоидална/перицелуларна фиброза; фокално или широко присъстващо
2 Зона 3 перисинусоидална/перицелуларна фиброза с фокална или обширна перипортална фиброза
3 Зона 3 перисинусоидална/перицелуларна фиброза и портална фиброза с фокална или обширна мостова фиброза
4 Цироза

Статистически анализ

Извършени са честоти и описателна статистика за всички клинични, хистологични и биохимични параметри. Поради ограничения размер на извадката в това пилотно проучване бяха използвани непараметрични статистически анализи. Тестът за подписване на Wilcoxin с ранг се използва за оценка на промените между предклиничните и постклиничните и биохимичните параметри след лечение с орлистат. Двустранно алфа ниво на spss) софтуер, Чикаго, IL.

Резултати

Бяха записани общо 10 пациенти. Средната възраст на нашата кохорта от проучване е 54,4 години (диапазон: 46–64), с шест жени. По-голямата част бяха кавказки. Имаше шест пациенти с хиперлипидемия, седем пациенти със захарен диабет и девет пациенти с документирана хипертония. Четирима пациенти са имали и трите състояния, клинично свързани с NASH.

Всички пациенти са завършили 6-месечното проучване и са имали повторни чернодробни биопсии. Средната загуба на тегло е 22,7 lb, като осем от 10 пациенти са загубили малко тегло (Фигура 1). Средният ИТМ е намалял значително от 43,4 kg/m 2 преди лечението до 39,8 kg/m 2 след лечението (P = 0,007). Двама пациенти не са отслабнали, но са признали, че не спазват диети и лекарства. От пациентите, загубили тегло, процентът загубено телесно тегло варира от 4,4 до 24,3%. Петима пациенти са загубили поне 10% от телесното си тегло.

орлистат

Количество загуба на тегло (lb и%) при пациенти със затлъстяване без алкохолен стеатохепатит, лекувани с орлистат.

Клиничните и биологичните отговори на лечението са показани в (Таблица 2). Средният ALT (U/L) се е подобрил от 93 на 54 (P = 0,009); AST (U/L) се подобри от 79 на 48 (P = 0,008). Нивата на хемоглобин A1c са се подобрили от 7,14 на 5,95 (P = 0,021). Наблюдавано е намаление на средните нива на глюкоза, общ холестерол или триглицериди на гладно, но не е достигнало статистическа значимост, (P > 0,05).

Предварително третиране След лечение P- стойност *
Индекс на телесна маса (kg/m 2) 43,4 ± 6,0 39,8 ± 4,8 0,007
Общ холестерол (mg/dL) 190 ± 36 183 ± 33 0,092
Триглицериди (mg/dL) 158 ± 86 147 ± 53 0,575
HgbA1C (%) 7,14 ± 1,9 5,95 ± 1,0 0,021
ALT (IU/L) 93 ± 39 54 ± 32 0,009
AST (IU/L) 79 ± 36 48 ± 23 0,008
Глюкоза на гладно (mg/dL) 145 ± 67 110 ± 21 0,262
  • * Сравнения преди и след лечение, оценени с помощта на Wilcoxin подписан ранг тест.

Направени са повторни чернодробни биопсии при всички пациенти и в сравнение с хистологията преди лечението. Средната дължина на биопсичния образец е 1,78 cm. Резултатите са разделени в три категории: степен на възпаление/некроза; стадия на фиброза; и процент на стеатоза. Възпалителната активност по същество е непроменена в нашата малка проучвателна група, подобрявайки се с една степен при двама пациенти. Не се наблюдава влошаване на възпалението при нито един пациент. Фиброзата се е подобрила с 1 точка при трима пациенти и един пациент е имал едноетапно влошаване при фиброза (Фигура 2). Стеатозата се подобри при шест пациенти, варираща от 10 до 30% подобрение (Фигура 3). Двама пациенти нямат промяна в стеатозата, а двама пациенти имат леко влошаване. Трима от петте пациенти, загубили поне 10% от телесното си тегло, са имали едноетапно подобрение на фиброзата. Освен това по-голямата част от пациентите понасят терапия без сериозни странични ефекти. Въпреки това, двамата пациенти, които не се придържат към препоръчаната диета, се оплакват от повишен плосък плод, мазно отделяне и повишена честота на изпражненията, симптоми, които ги отблъскват да приемат лекарството, както е предписано.

Етап на фиброза за всеки пациент преди и след лечение с орлистат.

Процент стеатоза при всеки пациент преди и след лечение с орлистат.

Дискусия

Въпреки че през последните години се научи много за NASH, терапевтичните начини за лечение на това заболяване остават ограничени. В клиничната практика на пациентите често се казва да губят тегло и да се упражняват, но няма конкретни насоки относно размера на отслабването или вида и продължителността на упражненията. Ефектът от загубата на тегло при пациенти с NASH е оценен в няколко малки, нерандомизирани проучвания. 10-14 Тези изследвания са дали смесени резултати. Диетите с общ или почти общ глад подобряват чернодробните ензими и стеатозата, но могат да влошат основното възпаление и фиброза. 10, 14 Стабилната загуба на тегло, особено тези, които постигат поне 10% намаление на теглото, изглежда подобрява както чернодробните ензими, така и хистологията. 11-13

Орлистат, обратим инхибитор на стомашни и панкреатични липази, е одобрен от FDA за отслабване. Той не се абсорбира в кръвообращението и се екскретира главно непроменен с фекалиите. Данните показват, че когато се комбинират с диетични консултации, приблизително 40% от пациентите, лекувани в продължение на 1 година, са успели да загубят до 10% от телесното си тегло.

Публикуваните данни за употребата на орлистат при пациенти с NASH са ограничени. Серия от случаи на трима пациенти със затлъстяване с доказана биопсия NASH показва подобрение на стеатозата, възпалението и фиброзата, когато се лекува в продължение на поне 6 месеца. Всички пациенти са загубили поне 20 lb. Чернодробните ензими се нормализират и при тримата пациенти и последващата хистология показва значително подобрение на стеатозата, възпалението и фиброзата. 18.

Настоящото проучване показва, че Orlistat, заедно с диетичните консултации, е ефективен за намаляване на телесното тегло при повечето пациенти и изглежда добре поносим. Загубата на тегло значително подобри нивата на аминотрансферазата и нивата на хемоглобин А1с. Профилите на серумна глюкоза и липиди на гладно показват тенденции към подобрение, въпреки че тези промени не достигат статистическа значимост.

Трима пациенти, които са успели да загубят поне 10% от телесното си тегло, са имали подобрение на фиброзата, а трима пациенти са подобрили както фиброзата, така и стеатозата. Това изглежда потвърждава публикувана по-рано работа 11, 13, показваща, че постоянната загуба на тегло подобрява нивата на аминотрансферазата, чернодробната стеатоза и при някои пациенти чернодробната фиброза. Освен това нивата на хемоглобин А1с и глюкоза на гладно се подобряват при тези пациенти, което предполага, че подобреното използване на инсулин съвпада с подобрена хистопатологична активност. Това е в съответствие с предишни данни, показващи, че хистопатологичното подобрение при пациенти с NASH е свързано с подобрено използване на инсулин. 19.

Съществуват няколко ограничения за това изпитание. Първо, в това пилотно изпитание няма паралелна контролна група. Преди публикувани проучвания в NASH демонстрират, че контролната група може да има и хистопатологично подобрение. 20, 21 Съпътстващото подобрение на аминотрансферазите и сурогатните маркери на инсулиновата резистентност аргументират хистологичното подобрение, произтичащо от индуцирана от орлистат загуба на тегло. Освен това интервалът на лечение беше само 6 месеца, което може да е твърде кратко за период на проследяване, за да се демонстрират големи промени в хистопатологията с терапия.

В заключение, нашето пилотно проучване се съгласява с публикувани по-рано данни, предполагащи, че загубата на тегло в размер на поне 10% намаляване на телесното тегло подобрява както биохимичните, така и хистологичните профили при повечето пациенти със затлъстяване NASH. Орлистат може да бъде ефективно допълнение към диетичното консултиране в тази подгрупа пациенти със затлъстяване. Следователно, контролирани проучвания с по-голяма продължителност са оправдани, за да се оцени хистопатологичното подобрение, както и разходната ефективност в сравнение с диетата и упражненията самостоятелно.

Благодарности

Лекарството за изследването е предоставено от Roche Pharmaceuticals.

Изявление за отказ от отговорност

Становището на констатираните, съдържащо се тук, е частно мнение на авторите и не трябва да се тълкува като официално или отразяващо становището на Министерството на армията или Министерството на отбраната.