Резюме
Въведение
Затлъстяването е ненормално състояние, което включва натрупване на прекомерни телесни мазнини и увеличава риска от свързани здравословни проблеми. Разпространението на затлъстяването в световен мащаб се е утроило почти през 1975 г., което е тревожен и ужасен признак за увреждане на човешкото здраве. Той увеличава вероятността от заболявания като диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, обструктивна сънна апнея, остеоартрит и депресия (1, 2). Наскоро Reilly et al. (3) посочи ниската чувствителност на индекса на телесна маса (ИТМ) за класифициране на затлъстяването и предлага да се разгледат големи пристрастия към състоянието. Нежеланите странични ефекти на лекарства като Орлистат, фентермин/топирамат, лоркасерин, бупропион/налтрексон, лираглутид 3.0, фентермин и диетилпропион ограничават употребата им и по този начин ограничават наличието на безопасни лекарства против затлъстяване.
Ендогенни пептиди и пептидомиметични подходи за лечение на затлъстяване [Адаптиран от Navab et al. (9), Tschop et al. (10) и Inooka et al. (11); Kim et al. (12); Tala et al. (13)] (Индикации - активиране на зелена плътна стрелка, потискане на силна плътна стрелка, антагонизъм на червената пунктирана стрелка и червен блок на плътна стрелка).
Достъп до протеинова банка данни (PDB) беше за типа налични рецептори за затлъстяване от Homo sapiens, което даде 103 резултата, както са изброени в таблица 1, а рецепторите са показани на фигура 2 .
маса 1
Основни рецептори, изследвани за активност срещу затлъстяване за различни лиганди.
| 1 | Пероксизомен пролифератор-активиран рецепторен гама | 53 |
| 2 | Лептинов рецептор | 1 |
| 3 | Ядрен рецепторен коактиватор 1 | 8 |
| 4 | Коактиватор на ядрен рецептор 2 | 3 |
| 5 | Алфа-кетоглутарат-зависима диоксигеназа FTO | 16. |
| 6 | Панкреатична алфа-амилаза | 10 |
| 7 | Ретиноева киселина рецептор RXR-алфа | 4 |
| 8 | Ig-подобен лектин, свързващ сиалова киселина 5 | 3 |
| 9 | Пероксизомен пролифератор, активиран рецептор гама коактиватор-1 алфа | 1 |
| 10 | Кортикостероид 11-бета-дехидрогеназа изозим 1 | 4 |
3D структури на рецепторите за затлъстяване от Протеинова банка данни (27–33).
Тук състоянието на природните пептиди против затлъстяване от хранителни и морски източници се актуализира и експерименталните миметични подходи за контрол на затлъстяването се обсъждат в следващите раздели.
Пептидомиметична терапия при затлъстяване
Аполипопротеинови миметични пептиди
Агонисти на рецепторите на меланокортин-4
GLP-1 Двойни и тройни агонисти
Аналог на глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1), наречен лираглутид, поддържа загуба на тегло при лица със затлъстяване в доза от 3 mg/ден (63). Той е лицензиран от FDA и EMA за управление на пациенти със затлъстяване. В друг подход, синергичният ефект на GLP-1 и CCK пътищата е изпробван със сливан пептид C2816. Той е конструиран с AC3174 (GLP-1R агонист) и> AC170222 (CCKR1-селективен агонист); C2816 намалява повече телесно тегло при затлъстели мишки в сравнение с едновременното приложение на GLP-1R и CCKR1-селективен агонист при по-висока доза (64). Zhou et al. (65) също синтезира 24 двойни агонисти на GLP-1/глюкагон рецептор. Конюгатът на малеимид с лаурат на мастна киселина показва добри резултати при понижаване на телесното тегло при затлъстели мишки. Троен инкретинов агонист GLP-1-GIP-GCG е описан като мощно средство против диабет и затлъстяване (66) (Фигура 1).
Невропептид
Миметици, освобождаващи пролактин
Аналози на освобождаващ пролактин пептид (PrRP) са използвани за разработване на агенти за затлъстяване. В скорошно проучване PrRP показва аноректични ефекти, когато N краят на PrRP е прикрепен с палмитинова киселина. По-късно палмитоилирането на PrRP31 подобрява неговата бионаличност чрез използване на два линкера (у-глутаминова киселина и модифициран полиетилен гликол). Двуседмичното лечение с палмитоилирани аналози намалява телесното тегло при индуциран от диетата модел на затлъстели мишки. Той също така намалява теглото на черния дроб заедно с нивата на лептин, триглицериди и инсулин (73).
Хранителни пептиди
Таблица 2
Пептидомиметици и синтетични пептиди за ефекти на затлъстяване.
| Аполипопротеинови A-I миметични пептиди, синтезирани от D-аминокиселини (D4F) Ac-AspTrp PheLysAlaPheTyrAspLysValAlaGluLysPheLysGluAlaPhe-NH2 | увеличаване на енергийните разходи и регулиране на UCP1 в кафявите мазнини | (9, 52–54) |
| N-краен ацетилиран и C-краен амидиран L Ac- AspTrpPheLysAlaPheTyrAspLysValAlaGluLysPheLysGluAlaPhe-NH2 | намаляване на висцералната мастна увеличаване на адипонектин, pAMPK, pAKT | (92) |
| ApoB100-миметичен B4T ([His tag] - [B1-linker] 4-T, 147 аминокиселини) | предотвратено нарастване на телесното тегло, предизвикано от HFD | (56) |
| H-CysLysGlyGlyArgAlaLysAspCysGlyGlyAsp (LysLeuAlaLysLeuAlaLys) 2 | убиват мастните клетки, намаляват обема и масата на подкожната мастна тъкан | Ablaris/MD Anderson - Фаза 1 клинично изпитване http://ir.arrowheadpharma.com/static-files/7b9826c9-9bc7-4497-b7cf-b6ce31b66b9d |
| BL-3020 (PheDPheArgTrpGly) | свързва се с рецептори в мозъка, които контролират апетита | BioLineRx - Преустановени предклинични проучвания при затлъстяване в Израел; (93) |
| JMV-2959 (1,2,4-триазол грелин рецептор антагонист) | GHS-R1a рецепторен антагонист | Aeterna Zentaris - Премахнато поради неизвестни причини, въпреки че обширните предклинични изследвания са успешни (94) |
Морски пептиди
Таблица 3
Пептидомиметици и пептиди от храни и морски източници за ефекти срещу затлъстяването.
| Соев протеинов изолат- IleLeuLeu, LeuLeuLeu, ValHisValVal | Липолиза на мастната тъкан | (114) |
| Черна соева пептидна добавка- AsnLeuGlnGlyGluAsnGluGluGluAspSerGlyAlaIleValThrValLys, ValSerIleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LysGluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GlyAsnProAspIleGluHisProGluThrMet, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnThrProArgValPhe, AsnGlnGluGlnGluPheLeuLysTyrGln, ArgLeuLeuLeuLeuLeuGlyTrpLeuLeuIleIleValGlyValIleLeuLeuValGlySerThrLys, LysGluGlnGlnGlnGluGluGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, IleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnAsnProArgValPhe, GluGlnGlnGlnArgGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGlu и ProMetAspTyrTyrSerAspTyrAspAspAsnAlaAspAspTyrPheAspAspAlaAsp AspSerAspArg | Причинява благоприятни промени в метаболитите. (неизвестен механизъм) | (115) |
| Пептиди от пречистен соев β-конглицинин- LysAsnProGlnLeuArg, GluIleThrProGluLysAsnProGlnLeuArg и ArgLysGlnGluGluAspGluAspGluGluGlnGlnArgGlu | Соевите пептиди GluIleThrProGluLysAsnProGlnLeuArg и ArgLysGlnGluGluAspGluAspGluGluGlnGlnArgGlu намаляват синтеза на мастни киселини de novo. | (116) |
| Пептид, получен от флуорзим-соев протеинизолатен хидролизат- ValHisValVal | VHVV потиска експресията на TNF-α. Той повишава експресията на Bcl-2 и потиска лошата експресия, което предполага цитопротективен ефект, приложен върху скелетните мускули. Действа като антиапоптотик, като намалява нивата на други разцепени Caspase 3 каспаза 9 и цитохром c във всички тествани дози. Той регулира нивата на PPAR-α, които са потиснати при затлъстели мишки. | (79) |
| Безизофлавонова пептидна смес (BSP) от черна соя- AsxSerProIleProProGlyValProTyr | Фосфорилирането на AMPK се активира, но с инхибиране на фосфорилирането на АСС, което показва неговия хипотриглицеридемичен ефект. | (78) |
| Ензимни хидролизати на β-конглицинин- ValArgIleArgLeuLeuGlnArgPheAsnLysArgSer | Той стимулира освобождаването на CCK като екзогенен CCK освобождаващ пептид, което води до потискане на апетита чрез CCK-A рецептори. | (117) |
| Хидрофилни фракции от соев суров пептид LysAla ValLys SerTyr | Намалява синтеза на TG | (118) |
| Пептиди от соев глицинин- IleAlaValProGlyGluValAla, IleAlaValProThrGlyValAla и LeuProTyrPro | Понижаваща холестерола активност чрез активиране на LDLR-SREBP2 пътя и активиране на AMPK и ERK 1/2 | (119) |
| Тун. thynnus, T. albacares, T. alalunga и T. obesus Бета-енолаза, 47,5 kDa | (120) | |
| Черни соеви пептиди- AsnLeuGlnGlyGluAsnGluGluGluAspSerGlyAlaIleValThrValLys, ValSerIleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LysGluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GluGlnGlnGlnGluGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, GlyAsnProAspIleGluHisProGluThrMet, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnThrProArgValPhe, AsnGlnGluGlnGluPheLeuLysTyrGln, ArgLeuLeuLeuLeuLeuGlyTrpLeuLeuIleIleValGlyValIleLeuLeuValGlySerThrLys, LysGluGlnGlnGlnGluGluGlnGlnGluGluGlnProLeuGluValArg, IleIleAspThrAsnSerLeuGluAsnGlnLeuAspGlnMetProArg, LeuAspThrSerAsnPheAsnAsnGlnLeuAspGlnAsnProArgValPhe, GluGlnGlnGlnArgGlnGlnGlnGluGluGlnProLeuGlu и ProMetAspTyrTyrSerAspTyrAspAspAsnAlaAspAspTyrPheAspAspAlaAsp AspSerAspArg | (115) | |
| Обезсолен варен тон- AspIleValAspLysIleGluIle | (121) | |
| Обезмаслено овесено брашно хидролизат- PheLeuGlnProAsnLeuAspGluHis, AspLeuGluLeuGlnAsnAsnValPheProHis и ThrProAsnAlaGlyValSerGlyAlaAlaAlaGlyAlaGlyAlaGlyGlyLysHis | (122) | |
| Фрагмент от β-конглицинин от соя (позиция 53–61) - ValArgIleArgLeuLeuGlnArgPheAsnLysArgSer | (117) | |
| Соев протеинов изолат- LysAla, ValLys и SerTyr | (118) | |
| Ферментирали протеинови хидролизати от сардинела (Sardinella aurita) - пептиди в диапазона от 150–900 Da. | (123) | |
| Индийски главен шаран, роху (Labeo rohita Ham.) - Rohu лептинът е 16283,38 Da | (124) |
Заключение и бъдещи насоки
Принос на автора
MK извърши първоначалното изследване на литературата и написа структурирания ръкопис, коригира и подготви окончателната версия на ръкописа.
Изявление за конфликт на интереси
Авторът декларира, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.
Благодарности
MK признава SPP-School of Pharmacy and Technology Management, SVKM'S NMIMS, Мумбай за предоставяне на съоръжение за извършване на работата. MK също така признава оказаната помощ от г-жа Sayli Chaudhary за произведенията на изкуството.
- Растения; Метаболити като потенциални агенти за затлъстяване
- Минерални масла и восъци в козметиката общ преглед, основан основно на действащите европейски разпоредби
- Структурно разнообразие, свързано с подготовката, и медицински потенциал при лечението на диабет
- Предварителна оценка на хранителния статус при група лица със зрителни увреждания -
- Оток на носа - общ преглед на ScienceDirect теми