• У ДОМА
  • ТЕКУЩО БРОЙ
  • АРХИВИ
  • КОНТАКТ
  • АБОНИРАЙ СЕ
  • СИГНАЛИ
  • ПОМОГНЕ

Резюме

Ние описваме пациент с вроден хиперинсулинизъм с неотчетени преди това патологични находки, включително нормален до намален брой инсулино-положителни клетки с много малко увеличени ядра, анормално разпределение на глюкагон-положителни клетки и неинсулинов аденоматозен фокус на необичайна морфология. Молекулярният анализ показа, че пациентът е съставен хетерозигот за две мутации на гена ABCC8: преди това неотчетена безсмислена мутация (R841X) и миссенс мутация (D1471N), която е описана по-рано. Този случай предполага, че ненормалната функция на ABCC8 може да доведе до анормално развитие на панкреаса.

Въведение

Вроденият хиперинсулинизъм (CHI, MIM 256450), характеризиращ се с дълбока хипогликемия, свързана с неподходяща секреция на инсулин, може да бъде свързан или с дифузна инсулинова хиперсекреция, или с фокална аденоматозна хиперплазия [1]. И двете форми на ХИ имат сходни клинични прояви, но се различават по отношение на управлението и молекулярната патогенеза.

Дифузният хиперинсулинизъм, характеризиращ се с наличие на увеличени ядра на островни клетки в целия панкреас, се дължи на рецесивни мутации в ABCC8 [2,3] или KCNJ11 [4]. Всички β-клетки са функционално анормални и бебетата с дифузен хиперинсулинизъм се нуждаят от почти пълна панкреатектомия, за да постигнат контрол на нивата на кръвната глюкоза.

Фокалният хиперинсулинизъм се среща спорадично и се характеризира с наличие на аденоматозна хиперплазия в иначе нормален панкреас с ядра на островни клетки с нормален размер. Може да се лекува чрез резекция на фокус на аденоматозна хиперплазия. Наскоро беше предложен трети обект с локализирано ядрено разширение на островни клетки (LINE) [5], който представлява клинично, хистологично и потенциално генетично различно образувание.

Доклад за случая

Пациентът е мъжко бебе, родено в 36 гестационна седмица, което е усложнено от лекуван с пеницилин майчински сифилис и коригиран с диета гестационен диабет. Теглото му при раждане е 1780 g (⇓). Аберантно разпределение и увеличен брой клетки, произвеждащи глюкагон, се отбелязват при имунохистохимично оцветяване с глюкагон (Incstar). Глюкагоновият имунооцветяване, което се очаква да покаже типично периферно разпределение на остров Лангерханс (фиг., 2В ⇓), демонстрира вместо това отклонен модел на почти цялото заемане на островчетата (фиг. 2А ⇓) и образуване на тубуло-островни комплекси, които се очакват от клетките, произвеждащи инсулин (фиг. 3 ⇓). В тялото на панкреаса е идентифициран възел от псевдогландуларна/тубулна хиперплазия, съставен от солидни области и епителни тръбни структури (фиг. 4А ⇓). Инсулинът, глюкагонът, хромогранинът (DAK-A3, Dako) и невроноспецифичните енолази (BBS/NC/V1-H14, Dako) имунооцветителите са отрицателни (не са показани). Панцитокератиновият имунооцветител е слабо положителен (Фиг. 5А ⇓). Пролиферативният маркер Ki-67 (MIB1, Immunotech) не показва повишена активност в сравнение с други канали (фиг. 5В ⇓). Въз основа на ултраструктурен анализ, възелът е съставен от тубули от епителни клетки, смесени с екзокринни ацинарни клетки (Фиг. 4B, C ⇓).

особености

Инсулинов имунооцветяване при нашия пациент (A, B) (x40), в сравнение с типично оцветяване с инсулин при пациенти с документирани мутации в гена ABCC8 (C, D, нашият файл).

Аберативно разпределение на глюкагон-положителните клетки при нашия пациент (A), x400. Типично оцветяване с глюкагон при пациент с документирани мутации в гена (B, нашият файл).

Аберантни тубуло-островни комплекси върху оцветяване с глюкагон, x200.

Тубуларна епителна нодуларна хиперплазия, H&E, x40 (A). Електронно-микроскопски находки върху възела (В и С). Стрелките показват съединителния комплекс и цитокератиновите нишки.

(А) Панцитокератин и (В) Ки-67 имунооцветители. Панцитокератиновият имунооцветяване е слабо положителен и имунооцветяването Ki-67 не показва повишено оцветяване.

Молекулярни находки.

Геномната ДНК беше извлечена от кръвта по стандартни методи. PCR праймерите са проектирани за амплификация на 38 сегмента, обхващащи всички кодиращи последователности и фланкиращи интрони на гена ABCC8. Получена е пълна информация за последователността за всичките 38 ампликони и е разкрита промяна на C> T в нуклеотидна позиция 2521, водеща до преждевременно спиране на кодон в позиция 841 (R841X) и G> Промяна в нуклеотидна позиция 4411, водеща до заместване на аспартат с аспарагин при кодон 1471 (D1471N). И двамата родители бяха на разположение за тестване. Установено е, че бащата на пациента носи мутация c.2521C> T в хетерозиготно състояние, а майката на пациента носи мутация c.4411G> в хетерозиготно състояние.

Дискусия

При нашия пациент молекулярният анализ на гена ABCC8 потвърди клиничната и патологичната диагноза на дифузната форма на вроден хиперинсулинизъм и разкри наличието на две отделни мутации: нова безсмислена мутация (R841X) и мисенс мутация (D1471N), за която беше съобщено по-рано от Sharma et al [6]).

Най-надеждните морфологични критерии за оценка на фамилния хиперинсулинизъм са трикратните увеличения на ядрата на β-клетките, които се считат за добър маркер за разграничаване на дифузната от фокалната форма. Доколкото ни е известно, аденом или аденома-подобни лезии не са докладвани в дифузна форма [7].

През последните няколко години мненията относно патогенезата на CHI се изместват от предполагаемо ненормално развитие на панкреаса [9] към нарушения на метаболитните пътища, които регулират секрецията на инсулин. Нашият случай обаче предполага, че ABCC8 може да участва в правилното развитие на панкреатичната ендокринна и екзокринна тъкан и че дисгенезията на панкреаса може да присъства поне в подгрупа от случаи.