Пейдж Аксли

1 Катедра по вътрешни болести, Университет на Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама, Съединени американски щати

Сандия Мудумби

1 Катедра по вътрешни болести, Университет на Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама, Съединени американски щати

Шабнам Саркър

1 Катедра по вътрешни болести, Университет на Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама, Съединени американски щати

Йонг-Фанг Куо

2 Катедра по биостатистика, Медицински клон на Тексаския университет, Галвестън, Тексас, Съединени американски щати

Ашвани Сингал

3 Отдел по гастроентерология и хепатология, Университет на Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама, Съединени американски щати

Свързани данни

Всички релевантни данни се намират в хартията и нейните поддържащи информационни файлове.

Резюме

Предистория и цели

Напредналата чернодробна фиброза е важен предиктор за прогресията и смъртността на чернодробните заболявания и настоящите насоки препоръчват скрининг за усложнения от цироза, след като пациентите развият F3 фиброза. Нашето проучване сравнява прогресията на чернодробното заболяване и преживяемостта при пациенти с стадий 3 (F3) и етап 4 (F4) фиброза при чернодробна биопсия.

Методи

Ретроспективно проучване на пациенти с F3 или F4 на чернодробна биопсия, последвано за развитие на чернодробни усложнения (варикозно кървене, асцит и чернодробна енцефалопатия); хепатоцелуларен карцином и преживяемост (обща преживяемост и без трансплантация).

Резултати

От 2488 пациенти, получаващи чернодробна биопсия между 01/02 и 12/12, бяха анализирани общо 294 (171 F3). За среден период на проследяване от 3 години, пациентите с F4 (средна възраст 53 години, 63% мъже) в сравнение с F3 (средна възраст 49 години, 43% мъже) са имали по-висока кумулативна вероятност от пет години за някаква декомпенсация (38% спрямо 14%, p Фиг. 1). Прегледахме медицинските карти на пациенти, подложени на чернодробна биопсия между 1 януари 2002 г. и 31 декември 2012 г. Двама изследователи (SM и SS) прегледаха независимо медицинските карти, за да подберат пациенти с F3 или F4 фиброза при чернодробна биопсия. В нашето отделение всички чернодробни биопсии се преглеждат от втори патолог по време на седмичната конференция на чернодробната патология за консенсус по находките, включително стадия на чернодробна фиброза. Пациенти с предшестваща чернодробна трансплантация, фиброза, вторична след злокачествена инфилтрация, и с липсващи данни за проследяване бяха изключени.

стадий

Събиране на данни

Медицинските карти на пациентите, включени в проучването, бяха допълнително прегледани за информация в рамките на един месец от датата на чернодробната биопсия за демографски данни на пациента (възраст, пол и раса); лабораторни данни (серумен албумин, серумна аланин аминотрансфераза [ALT], серумна аспартат аминотрансфераза [AST], брой на тромбоцитите в кръвта, серумен общ билирубин, международно нормализирано съотношение [INR] и серумен креатинин), етиология на чернодробно заболяване и състояние на чернодробно заболяване или декомпенсация. Сред пациентите с инфекция с вируса на хепатит С (HCV) бяха събрани данни за лечение на HCV и устойчив вирусен отговор (SVR). Проследяващи проспективни данни бяха събрани за усложнения на чернодробно заболяване сред тези без декомпенсация по време на чернодробна биопсия, развитие на HCC и оцеляване на пациентите (обща преживяемост и без трансплантация). За пациентите без съответния резултат данните бяха цензурирани при последното последващо посещение. Изследването е проведено в съответствие с етичните насоки на Декларацията от Хелзинки от 1975 г. и одобрено от Съвета за институционален преглед на UAB за хуманна употреба. Предвид ретроспективния характер на нашето проучване, всички пациенти бяха де-идентифицирани и беше отказано индивидуално съгласие.

Резултати

Първичният резултат е петгодишна кумулативна вероятност за някаква декомпенсация, включително варикозно кървене, асцит и/или чернодробна енцефалопатия и HCC. Вторичните резултати включват петгодишна преживяемост на пациентите (като цяло и без трансплантация).

Дефиниции

Етап на фиброза: стратифициран при чернодробна биопсия до етапи от 0 до 4, използвайки системата за оценяване METAVIR: (F0 - без фиброза, F1 - портална фиброза, F2 - перипортална фиброза, F3 - свързваща фиброза, F4 - цироза). Пациенти с F3 и F4 бяха включени в проучването за допълнителен анализ. Декомпенсация или усложнение на чернодробното заболяване: наличие на кръвоизлив от варикоза, асцит, чернодробна енцефалопатия. За изследването са използвани стандартни дефиниции за тези събития. HCC беше диагностициран въз основа на приетите AASLD препоръчани критерии.

Преживяемост на пациента: Статусът на оцеляване на всеки пациент е потвърден с Националния индекс за социална сигурност на смъртта. Времето за оцеляване се анализира от датата на чернодробна биопсия както за общата преживяемост, така и за преживяемостта без трансплантация.

Време до събитие: За първичен резултат пациентите със съответния изход в рамките на тридесет дни от датата на чернодробната биопсия бяха изключени за този специфичен анализ. За вторични резултати от преживяемостта на пациента, времето до събитието се изчислява от датата на чернодробната биопсия.

Статистически анализ

Стратифициран модел на Кокс за кумулативната вероятност да бъде освободен от усложнения и време за развитие на някакво усложнение, свързано с чернодробно заболяване, сравнявайки F3 (черна линия) и F4 (сива линия).

Таблица 2

Опасност 95% Съотношение на опасност Доверие P СтойностRatioLimits
Всяко събитие за декомпенсиране
Етап 4 Фиброза3.281.895.68 Таблица 2). Коригираната вероятност на 5 години проследяване при пациенти с F4 фиброза в сравнение с F3 пациенти е по-висока (10 срещу 4%, p = 0,014) (Фигура 3А).

Стратифициран модел на Кокс за кумулативната вероятност да бъде освободен от усложнения и време за развитие на варикозно кървене (A), асцит (B) и чернодробна енцефалопатия (C), сравняващ F3 (черна линия) и F4 (сива линия).

Асцит

От 235 (153 F3) пациенти без асцит при или в рамките на 30 дни от чернодробната биопсия, 31 (14 с F3) развиват асцит при проследяване. Чрез регресионен анализ на риска от Cox пациентите с F4 в сравнение с F3 стадий са с над 2,5 пъти по-висок риск за развитие на асцит (Таблица 2). Имаше по-висока коригирана вероятност за асцит сред F4 в сравнение с пациентите с F3 в продължение на 5 години проследяване (21 срещу 9%, p = 0,0014) (Фигура 3В).

Чернодробна енцефалопатия

От 280 (169 F3) пациенти без чернодробна енцефалопатия при или в рамките на 30 дни от чернодробната биопсия, 24 (8 с F3) развиват чернодробна енцефалопатия при проследяване. На модела за регресионен анализ на Кокс, контролиращ възрастта, пола и етиологията на чернодробните заболявания, F4 в сравнение с пациентите с F3 е с около 4 пъти по-висок риск за развитие на чернодробна енцефалопатия (Таблица 2). Коригираната вероятност на 5 години проследяване при пациенти с F4 фиброза в сравнение с F3 пациенти е по-висока (14 срещу 5%, p = 0,003) (Фигура 3С).

Хепатоцелуларен карцином

От 263 (165 F3) пациенти без HCC при или в рамките на 30 дни от чернодробната биопсия, 4 (2 с F3) развиват HCC при проследяване. Няма пациенти, които са развили HCC през първите 6 месеца проследяване. При регресионния анализ на Cox, развитието на HCC е подобно в сравнение с пациентите от F4 и F3 (Таблица 2). Коригираната вероятност на 5 години проследяване е сходна сред F4 в сравнение с пациентите с F3 (2% срещу 1,2%, p = 0,54).

Цялостна преживяемост

От 293 (171 F3) пациенти с налични данни за оцеляване, 36 (12 с F3) са починали при проследяване. Причините за смъртта при по-голямата част от пациентите се дължат на усложнения на напреднало чернодробно заболяване. Чрез регресионен анализ на риска от Cox пациентите с F4 в сравнение с F3 стадий са били с 3 пъти по-висок риск за смърт (Таблица 2) и е имало по-ниска коригирана вероятност за обща преживяемост на 5 години сред F4 в сравнение с пациентите с F3 (80 срещу 93 %, p = 0,003) (Фигура 4А).

Стратифициран модел на Кокс за кумулативна вероятност за оцеляване (A) и време до ортотопна чернодробна трансплантация (B), сравняващ F3 (черна линия) и F4 (сива линия).

Преживяемост без трансплантация

От 284 (171 F3) пациенти с налични данни за оцеляване, 7 (всички F4) пациенти са получили чернодробна трансплантация. Коригираната вероятност за преживяемост без трансплантация на 5 години проследяване е била по-ниска при F4 фиброза в сравнение с пациентите с F3 (80 срещу 93%, p = 0,002) (Фигура 4В).

Дискусия

Основните констатации от нашето проучване са, че пациентите с F4 фиброза в сравнение с тези със стадий F3 имат а) по-голяма вероятност за развитие на декомпенсация на чернодробно заболяване, включително асцит, варикозно кървене и чернодробна енцефалопатия и б) по-ниска обща и без трансплантация преживяемост.

При пациенти с хронична HCV инфекция няколко предишни проучвания съобщават за повишен процент на чернодробни усложнения, свързани с напреднал стадий на фиброза. В проучване с 1050 пациенти с HCV, 57% с Ishak етап 4 до 6, е имало кумулативна честота на първото чернодробно усложнение от 19,3% за етап 4, 37,8% за етап 5 и 49,3% за етап 6 през 6-тата година период на проследяване. [8] Вероятността от усложнение на чернодробното заболяване, смърт или чернодробна трансплантация се увеличава с последователни стадии на фиброза. Етапи 4 и 5 от системата Ishak представляват напреднала мостова фиброза и/или ранно образуване на възли и са показали отлична корелация с F3 в системата METAVIR. [9]

Друго проучване, основано на четири големи интегрирани в САЩ здравни системи, ретроспективно изследва 917 пациенти с хроничен HCV с F3 и F4 фиброза в продължение на 5 години след чернодробна биопсия. [10] За усложнения, свързани с чернодробни заболявания, сравняващи F4 срещу F3 фиброза, имаше повишен риск от асцит (14 срещу 7,1%), варикоза на хранопровода с кървене (4,4 срещу 1,2%) и чернодробна енцефалопатия (3,9 срещу 1,4%) в 5-годишен период на наблюдение след чернодробна биопсия. 5-годишната преживяемост е 77% при F4 фиброза в сравнение с 91% при F3 фиброза. 5-годишната вероятност за развитие на HCC е била 3,1% при F3 фиброза и 8,8% при F4 фиброза.

Huang et al. оценява 153 пациенти с F3 фиброза (средна възраст 45, 54% мъже) и F4 фиброза (средна възраст 51, 54% мъже) за среден период на проследяване от 9 години и установява, че F4 има значително по-висок риск от чернодробни усложнения, хепатоцелуларен карцином и смърт от F3 (p (15K, docx)

Отчет за финансиране

Грант за развитие на факултета от Американския колеж по гастроентерология подкрепи нашата работа.

Наличност на данни

Всички релевантни данни се намират в хартията и нейните поддържащи информационни файлове.