Мередит Сиглер

1 Катедра по фармация, Факултет по фармация, Център по здравни науки в Тексаския университет, Далас, Тексас, САЩ

доказателства

Лий Конгдън

2 Училище по фармация, Център за здравни науки в Тексаския технически университет, Далас, Тексас, САЩ

Krystal L Edwards

3 Служба за професионални въпроси, Катедра по фармация, Факултет по фармация, Център за здравни науки в Тексаския технически университет, Далас, Тексас, САЩ

Резюме

Заден план:

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е често усложнение при пациенти с метаболитен синдром. Ролята на терапията със статини, специално за лечението на NAFLD, остава неизвестна. Целта на този преглед е да се обсъдят резултатите от последните статии, анализиращи терапията със статини при пациенти с NAFLD.

Констатации:

Общо 12 проучвания отговарят на критериите за включване. Не е установено, че статините увеличават разпространението на NAFLD, след като се вземат предвид объркващи променливи. Установено е също, че статините са полезни при лечение на дислипидемия и подобряване на чернодробната функция. Хистологичните чернодробни резултати при пациенти с NAFLD са противоречиви. Едно проучване установи намаляване на честотата на хепатоцелуларен карцином, свързан с употребата на статини.

Заключения:

Като цяло терапията със статини изглежда безопасна за употреба при пациенти с NAFLD. Няколко проучвания потвърдиха употребата на статини за лечение на дислипидемия; остава обаче неизвестно дали статините трябва да се използват за специално лечение на NAFLD.

Въведение

Както е определено от Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания, Американския колеж по гастроентерология и Американската гастроентерологична асоциация, неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е наличието на ⩾5% чернодробна стеатоза при липса на вторични причини за натрупване на мазнини, включително тежка консумация на алкохол, лечение със стеатогенни лекарства и генетични причини за отлагане на чернодробни мазнини. 1 Безалкохолната мастна чернодробна болест се разделя по-нататък хистологично на неалкохолен стеатохепатит (NASH), свързан с възпаление, балониране на хепатоцити и фиброза, или безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFL), която не е свързана с хепатоцелуларни увреждания. 1–3 Серумни аминотрансферази могат да бъдат повишени или в рамките на горната граница на нормата (ULN). 1 Клиничните последици от NAFLD включват прогресия до цироза, хепатоцелуларен карцином (HCC), чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация, и повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). 1 Глобалното разпространение на NAFLD се оценява на между 25% и 33%. 1,4,5 От значение за Съединените щати, NASH е единствената индикация за чернодробна трансплантация, която се е увеличила от 2001 до 2009 г. и тази тенденция се очаква да продължи. 6

Първоначално терапията със статини изисква рутинно проследяване на чернодробните функционални тестове (LFT) и е противопоказана при хронично чернодробно заболяване поради увеличаване на LFTs като ефекти от класа. След преглед на наличната литература, Националната липидна асоциация (NLA) публикува изявления, в които се посочва, че предизвиканите от статини повишения на LFT не са показателни за хепатоцелуларни увреждания и че честото наблюдение на LFTs е малко вероятно да идентифицира пациенти, които могат да получат идиосинкратични реакции към терапията със статини. 13,14

Прегледите от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) на постмаркетингови данни, използващи Системата за докладване на нежелани събития, също разкриват изключително ниски нива на свързано със статини увреждане на черния дроб, без случаи на тежки наранявания да бъдат категоризирани или с голяма вероятност да бъдат свързани или определено свързани използването на статини. 15 NLA също заяви, че използването на терапия със статини при NAFLD, включително NASH, е най-вероятно безопасно; въпреки това, терапията със статини като жизнеспособна възможност за лечение на NAFLD ще изисква допълнителни изследвания. 16.

Изчерпателен преглед на безопасността и ефикасността на статините от 2011 г. при пациенти с хронично чернодробно заболяване, включително пациенти с NAFLD, беше завършен от Tzefos и Olin. 17 Прегледани са 12 проучвания и авторите стигат до извода, че статините са безопасни за лечение на дислипидемия при пациенти с NAFLD, включително NASH. Не са направени заключения относно хистологичните резултати при пациенти с NAFLD, лекувани със статини.

В този преглед се стремим да представим най-актуалните доказателства относно употребата на статини при пациенти с NAFLD. Ще бъдат прегледани доказателства, публикувани след публикуването на най-новите насоки за управление на NAFLD, публикувани през 2011 г. 1 Влиянието на статините върху разпространението на NAFLD, концентрации на липиди и чернодробни ензими при пациенти с NAFLD, фиброза/NASH и HCC ще бъдат проучени резултатите при пациенти с NAFLD, както и бъдещи насоки за изследване на употребата на статини при пациенти с NAFLD.

Методи

Запитвания за опити бяха проведени в PubMed и Ovid/MEDLINE. Следните термини за търсене бяха използвани в различни комбинации: „безалкохолна мастна чернодробна болест“, „неалкохолен стеатохепатит“, „Инхибитори на хидроксиметилглутарил-КоА редуктаза“, „инхибитори на HMG-CoA редуктазата“, „статини“, „аторвастатин“, „Церивастатин“, „флувастатин“, „ловастатин“, „мевастатин“, „питавастатин“, „правастатин“, „розувастатин“, „симвастатин“, „терапевтична употреба“ и „безопасност“.

Само литература на английски език, публикувана след 2011 г., беше проверена за включване. Предварителните проучвания бяха изключени в опит да се съсредоточат върху данните, публикувани след публикуването на най-новите насоки на NAFLD. 1 Проучванията, непроведени при хора, бяха изключени. Всички библиографии на избраната литература бяха прегледани за допълнителни справки. Резултатите от интерес включват следното: въздействие на употребата на статини върху разпространението на NAFLD; биохимичен анализ; чернодробна хистология, включително HCC, смъртност; и сърдечно-съдови резултати. Търсенето на литература приключи на 11 октомври 2017 г .; следователно не е включено всяко проучване, публикувано след това време. И тримата автори са търсили литература, докато първите 2 автора са избрали допустимите статии.

Резултати

От повече от 180 статии, изтеглени с помощта на избраните думи за търсене, имаше общо 21 проби, достъпни за включване въз основа на горните критерии за търсене. Повечето изключени проучвания бяха отхвърлени само въз основа на заглавието, тъй като те не се отнасяха до употребата на статини при пациенти с NAFLD. От 21 налични проучвания, 3 са проведени в нечовешки модели, а 5 не са направили конкретна оценка на пациенти с NAFLD. Едно проучване разглежда комбинация от урсодезоксихолева киселина и аторвастатин, без сравнителна група и е изключено, тъй като резултатите не оценяват независимо въздействието на прилагането на статини върху резултатите. По-долу е преглед на избраните 12 статии (вж. Таблица 1 за обобщение на тези опити).

маса 1.

Съкращения: ALT, аланин аминотрансфераза; AST, аспартат аминотрансфераза; CI, доверителен интервал; GGT, у-глутамил трансфераза; HbA1c, хемоглобин A1c; HCC, хепатоцелуларен карцином; HDL-C, липопротеинов холестерол с висока плътност; hsCRP, високочувствителен С-реактивен протеин; L/S, съотношение черен дроб и далак; LDL-C, липопротеинов холестерол с ниска плътност; NAFLD, неалкохолна мастна чернодробна болест; NAS, оценка на активността на безалкохолната мастна чернодробна болест; NASH, неалкохолен стеатохепатит; ИЛИ, коефициент на коефициент; Статин, HMG-CoA редуктазен инхибитор; TNF-α, фактор на туморна некроза α; USG, ултрасонография.

Влияние на статините върху разпространението на NAFLD

В скорошно проучване на Kargiotis et al, на 28 пациенти с доказана биопсия NASH е даден розувастатин, за да се определи дали ще има някакво разрешаване на заболяването. Чернодробна биопсия и USG показват разделителна способност на NASH при 19 от 20 пациенти. Серумните ALT, AST и GGT бяха нормализирани до третия месец на лечение (P 29 В проучване на Lee et al, бяха оценени различни характеристики на пациента, за да се определи рискът от HCC при пациенти с нециротична NAFLD. Между 1998 и 2012 г., пациенти в Тайван Националната база данни за изследвания на здравното осигуряване беше изследвана за NAFLD и HCC. От 18 080 пациенти с NAFLD 10-годишната кумулативна честота на HCC е 2,73%. Статините са използвани при 35% от пациентите с NAFLD. В сравнение с пациентите, които не са лечение със статини, употребата на статини е свързана с намален риск от честота на HCC (P = .005). Това проучване не оценява конкретен статин и е ограничено само до пациенти, налични в базата данни за осигуряване. Това обаче е едно от първите проучвания което показва потенциален защитен ефект на статините върху развитието на HCC. Тъй като пациентите са били ограничени само до пациенти с некроза, остава неизвестно дали същата полза съществува при пациенти с цироза.

Дискусия

Други ограничения от специфични проучвания включват популации пациенти, ограничени до определени географски региони. Видовете и дозите статини не са докладвани във всички проучвания, така че остава неизвестно дали даден статин може да е изкривил резултатите. Най-голямото ограничение за проучвания на de Keyser, Oni и Nascimbeni е потенциалът за объркване по индикация. При тези популации пациенти употребяващите статини са склонни да имат повече рискови фактори за развитието на NAFLD, което също е по-вероятно да се наблюдава в общата популация на употребяващи статини.

За пациенти с NAFLD с дислипидемия, насоките препоръчват статините като част от армаментариума за лечение, тъй като тези пациенти обикновено имат атерогенен дислипидемичен профил (повишени триглицериди, холестерол с ниска висока плътност и повишени малки, плътни, LDL-C частици), заедно с доказаните ползи за статините за намаляване на рисковете от ССЗ. 1,3,31 Post hoc анализ, публикуван през 2010 г. на проспективното проучване на гръцката аторвастатин и коронарна болест на сърцето (GREACE), фокусирано върху пациенти с коронарна болест на сърцето и абнормни LFT (предполага се, че се дължи на NAFLD), лекувани със статин или обичайни грижи. 32 Пациенти с повишени ензими, които са получавали терапия със статини в сравнение с тези, които са имали не по-малко сърдечно-съдови събития (10% срещу 30%, 68% степен на радиологичен отговор; P 1,3,16,31

Освен положителните понижаващи липидите ефекти на статините, плейотропните ползи могат да включват намаляваща прогресия на чернодробното възпаление и фиброза чрез противовъзпалителни, антиапоптотични, антитромботични и антиоксидантни ефекти. 33 Плейотропните ефекти на статините също намаляват активираната от стреса N-терминална киназа (JNK), намаляват чернодробно трансформиращия растежен фактор β и растежния фактор на съединителната тъкан; повишаване на пероксизомното β-окисление; повишава регулирането на експресията на ендотелна азотна оксидна синтаза (NOS) и понижава експресията на индуцируема NOS; и предотвратяват активирането на чернодробни звездни клетки. 33

При търсене в базата данни на Националните здравни институти на САЩ (Clinicaltrials.gov) бяха разкрити 6 проучвания, изследващи лечение на NAFLD/NASH с помощта на статинова терапия, като 5 от проучванията са фокусирани върху аторвастатин. 34–38 Тези проучвания сравняват аторвастатин с активно лечение: обетихолова киселина, витамин Е, 1-карнитин, метформин или начин на живот. Другият агент, който се изследва в момента, е питавастатин, който се сравнява с плацебо. 39 Резултатите от тези проучвания варират, но всички включват някои първични или вторични нелипидни резултати, фокусирани върху чернодробни клинични биохимични и/или ултразвукови маркери, което ще помогне да се добави към литературата относно потенциалната безопасност и ефикасността на статините при лечението на NAFLD.

Като цяло препоръките от тази актуализация относно употребата на статини при пациенти с NAFLD са ограничени до наличната в момента публикувана литература и насоки. Доказано е използването на статини за понижаване на сурогатните маркери на холестерола за профилактика на ССЗ и едновременното лечение на дислипидемия се подкрепя от насоките. Употребата на статини за лечение на NAFLD все още е противоречива и е извън етикета, но са показани положителни резултати за намаляване на LFT. В допълнение, плейотропните ефекти могат да помогнат за осигуряване на противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти, но все още се очакват постоянни хистологични данни. Използването на статини е вероятно безопасно при пациенти с LFTs Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. Диагнозата и управлението на безалкохолната мастна чернодробна болест: практически насоки от Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания, Американския колеж по гастроентерология и Американската гастроентерологична асоциация. Хепатология. 2012; 55: 2005–2023. doi: 10.1002/hep.25762. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]