Резюме

Автозомно доминиращото поликистозно бъбречно заболяване (PKD) е наследствено състояние, характеризиращо се с прогресивно увеличаване на безброй бъбречни кисти, които допринасят за променяща живота заболеваемост в началото на заболяването. Доказателствата показват, че скоростта на увеличаване на обема на бъбреците може да бъде надеждно измерена чрез ядрено-магнитен резонанс или компютърна томография, като по този начин се предоставят обективни средства за преценка на ефективността на терапиите, насочени към анормален растеж на бъбречните тубули. Следователно вече е възможно да се наблюдава ефективността на потенциалните терапии върху аномалията на сигнатурата при автозомно доминираща ПКД, преди кистите да нанесат необратими увреждания. Доказателствата, събрани от проучвания на човешко напречно сечение и надлъжно изследване и модели на ЛКД при животни, осигуряват силна подкрепа за виждането, че намаляването на скоростта на увеличаване на обема на бъбреците ще подобри късния стадий на развитие на бъбречната недостатъчност.

прогресията

В този преглед ние предлагаме нова парадигма за оценка на прогресията в началото на хроничните бъбречни заболявания, които водят до бъбречна недостатъчност. В настоящата практика GFR се счита за златен стандарт за количествено определяне на скоростта на прогресия при всички бъбречни нарушения. Въпреки това, поради забележителната степен, до която непокътнатите нефрони могат да компенсират загубата на функциониращ паренхим, измерванията на GFR не успяват да разкрият зловещи промени в тъканната функция в ранните стадии на много заболявания. Тук правим случай, че последователни измервания на бъбречния обем количествено определят скоростта на прогресиране на заболяването, преди промени в GFR да могат да бъдат открити при автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD). Смятаме, че тази нова парадигма за PKD, хронично прогресиращо разстройство, допълва неотдавнашна препоръка от известен панел нефролози, че трябва да се вземат мерки за диагностициране на остро бъбречно увреждане преди повишаването на серумния креатинин да предвещава тежка бъбречна дисфункция (1).

Етиология и патогенеза на PKD

PKD1 и PKD2 се експресират в повечето органи и тъкани на човешкото тяло. Протеините, кодирани от PKD1 и PKD2, полицистин1 и полицистин2, изглежда функционират заедно, за да регулират морфологичната конфигурация на епителните клетки (2). Полицистините се експресират в развитие още в бластоцистния стадий и се експресират в широк спектър от терминално диференцирани тъкани.

Функциите на полицистините са изследвани в най-голяма степен в епителните тъкани на бъбреците и черния дроб и в съдовите гладки мускули. Мутациите в двата полицистина водят до клиничен фенотип, разпознат като ADPKD. Отличителните белези на това наследствено състояние са масово разширените бъбреци, причинени от продължителното разширяване на безброй кисти, пълни с течност, вариращи в еквивалентен размер от грахово зърно до грейпфрут. Кистите произлизат от микроскопични предшественици на тубули. Те се наблюдават с по-малка честота в черния дроб (приблизително 80%), панкреаса (приблизително 10%) и арахноидните мембрани (приблизително 8%). Аневризмите се срещат при приблизително 5% от пациентите с ADPKD и с по-висока честота при тези с фамилна анамнеза за аневризма (приблизително 20%). При> 60% от пациентите хипертонията се развива преди загубата на бъбречната функция, а средната възраст на началото, макар и силно варираща, е приблизително 30 години (3–8). Протеинурията, често използвана като сурогатен маркер на активността на заболяването при други бъбречни заболявания, обикновено е 90% от тези с ADPKD (30). Често десетки повърхностни кисти носят белезите на интракистозно кървене. Директната проверка на „хиперденсните” кисти разкрива, че те са пълни с клетъчни отломки, получени от разграждането на кръвни продукти.

Пациентите с анамнеза за бъбречни кръвоизливи, доказвани от повтарящи се епизоди на груба хематурия, имат най-големите бъбреци (Таблица 1) (4,18) и напредват до бъбречна недостатъчност по-бързо от тези без тази анамнеза. В ретроспективно клинично проучване Gabow et al. (4,18) установяват, че мъжете спортисти, които са имали ADPKD и са участвали в контактни спортове, са имали повече хематурични епизоди и са развили бъбречна недостатъчност по-рано от тези, които не са участвали. В обобщение, бъбречният кръвоизлив, причинен от кисти, се появява на всяка възраст и намалява качеството на живот. Кръвоизливът е свързан с по-големи бъбреци и ускорена загуба на бъбречна функция.

Връзка между обема на бъбреците и променливите

Болката с или без кръвоизлив е най-честият симптом (приблизително 60%), съобщаван от възрастни пациенти с ADPKD (31-42) и често започва при лица с нормална бъбречна функция (19). Болката (често съобщавана като дифузна коремна или двустранна болка в хълбока) също е най-честият симптом (> 35%), съобщаван от деца с ADPKD и е свързана с увеличен бъбречен размер, както се определя от ултразвукови измервания (43-46). Въпреки че болката често се съобщава при деца с ADPKD, тя обикновено не е придружена от груба хематурия. При по-възрастните индивиди болката може ясно да бъде свързана с бъбречен кръвоизлив, преминаване на камъни (камъните са по-чести при пациенти с ADPKD [47-52]), заразени кисти и пиелонефрит (52-65). Установено е също, че появата на болка, хематурия и нефролитиаза корелира със степента на разширяване на бъбреците (6,18,66).

Когато една или повече кисти могат да бъдат идентифицирани като причиняващи болката, симптомите често могат да бъдат намалени чрез отворена или оптично направена хирургична операция за изрязване на външните стени и дренирането им (31,32,35,36,38-42,58,67 –73). Този тип операция установява несъмнена връзка между наличието на киста и болката, възприемана от пациента.

Приблизително при половината от пациентите, обаче, кандидат-кистите не могат да бъдат идентифицирани като директно причиняващи болката. В тези случаи безразборното изрязване на десетки стени на кисти, прилепнали към капсулата, е довело до пълно симптоматично облекчение в продължение на много месеци или години (36,40,74). Обемното намаляване на тези бъбреци обикновено надвишава 50%, но въпреки това оставя бъбреците по-големи от нормалния размер. Не всяка киста може да бъде премахната и с течение на времето остатъчните кисти се увеличават и симптомите могат да се появят отново.

Приблизително една четвърт от пациентите с най-силна болка не получават облекчение от операция или фармакологична терапия с наркотици. Тези индивиди обикновено имат недостъпни кисти в медуларните части на бъбреците. Нефректомията се използва като крайна мярка за овладяване на болката при тези нещастни пациенти. В обобщение, болката, която се отразява неблагоприятно на качеството на живот на всяка възраст, се причинява от бъбречни кисти и е свързана с увеличен бъбречен размер.

Козметична деформация на корема

Бъбреците при някои пациенти се увеличават до такава степен, че размерите на коланите и роклите трябва да бъдат значително увеличени. Допълнителната маса в корема влияе на стойката по време на стоене и ходене, което допринася за болка в долната част на гърба, която е отделна от бъбречната болка. Въпреки че ефектът от козметичното изкривяване на корема върху начина на живот и качеството на живот не е проучен формално, нефролозите, които лекуват голям брой пациенти с ADPKD, съобщават, че много от тях смятат, че уголемяването на корема е силно стресиращо. Огромните бъбреци могат да нарушат движението на диафрагмата достатъчно, за да нарушат съня.

Увеличените бъбреци в резултат на кисти увеличават риска коланите да причинят нараняване (75). Пациенти със силно уголемени поликистозни бъбреци се оплакват, че предпазните колани увеличават болката при нормална употреба. В обобщение, козметичната деформация на корема на всяка възраст се причинява от бъбречни кисти и може да повлияе неблагоприятно върху качеството на живот.

Хипертония

Хипертонията е свързана с размера на бъбреците в няколко проучвания на ADPKD (Таблица 1) (2–6,28,54,76–85). При деца на възраст от 3 до 19 години с ADPKD и нормална бъбречна функция, броят и обемът на бъбречните кисти, определени с ултразвук, са най-големи при тези с хипертония (Таблица 1) (43,54,76,79,86–88). При 165 възрастни пациенти с ADPKD, бъбречните обеми, определени с ултразвук, са значително по-големи при тези с хипертония, отколкото при нормотензивни пациенти (6). По същия начин, в скорошно проучване на напречно сечение на 241 пациенти с ADPKD, използващи ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), средният обем на бъбреците е по-голям при пациентите с хипертония, отколкото в нормалната група (81). Хирургично отстраняване на кисти в голямо китайско проучване на пациенти с ADPKD подобрява контрола на АН (89,90). В обобщение, развитието на хипертония е свързано с разширяването на ADPKD бъбреците, вторично за кистите. Както е обяснено в тези ранни раздели, разширяващите се бъбречни кисти и значително разширените бъбреци, които те причиняват, провокират сериозни заболявания, които увреждат качеството на живот много преди бъбречната функция да бъде намалена.

Бъбречна недостатъчност

Развитието на бъбречната недостатъчност е силно вариращо при ADPKD (5,22–25,27,66,91). Съобщава се за бъбречна недостатъчност при деца (92) и обратно, хората с това състояние могат да живеят нормална продължителност на живота, без да знаят, че имат заболяването. Ранно проучване изчислява, че приблизително 70% от пациентите с ADPKD ще развият бъбречна недостатъчност, ако преживеят до 65-годишна възраст (93). Доклад от Канада от 1984 г. установява, че вероятността да бъдете живи и да нямате бъбречна недостатъчност е 77% до 50-годишна възраст, 57% до 58-годишна възраст и 52% до 73-годишна възраст (94). Сега генотипирането промени начина, по който се оценява прогнозата за бъбречната функция. Хората с мутации в PKD2 развиват бъбречна недостатъчност приблизително 15 години по-късно от тези с PKD1 мутации (5,18,66,94–97). При клинична инспекция обаче човек с мутация на PKD2 не изглежда физически различен от човек с мутация на PKD1.

При проучвания на големи семейства нито един човек, който носи мутирал ген PKD1 или PKD2, не е имал бъбречни кисти. Въпреки че всички пациенти, които наследяват PKD1 или PKD2, развиват бъбречни кисти, не всички от тях ще прогресират до бъбречна недостатъчност, която изисква диализа и/или бъбречна трансплантация.

В класическата си теза за PKD, Dalgaard (21) представи сериозни доказателства, подкрепящи виждането, че бъбречните кисти причиняват бъбречна недостатъчност. Той събра данни за 346 индивида в Дания. Dalgaard регистрира броя на пациентите, които развиват болка, уремия (определена чрез измерване на нивото на серумния креатинин, симптоми или смърт) и осезаеми бъбреци (заместител за бъбречния размер). При възрастни нормалните бъбреци не могат да бъдат палпирани със сигурност. В проучването на Dalgaard се използват строги критерии, за да се обяви бъбреците за осезаеми и в много случаи физикалният преглед се потвърждава чрез интравенозна урография или ретроградна пиелография. Той открива, че осезаемите бъбреци и болката се появяват преди появата на уремия при сравнително млади индивиди, предимство, което се запазва до 70-годишна възраст.

Много изследвания, преди Dalgaard и след това, са открили обратна връзка между размера на поликистозните бъбреци и нивото на гломерулна филтрация. Thomsen et al. (85) са първите, които използват радиологично изобразяване в проучване на напречно сечение за определяне на бъбречния обем при пациенти с ADPKD и нормална или анормална бъбречна функция (Таблица 1). Те откриха ясна връзка между общия бъбречен обем и намаляването на креатининовия клирънс. Franz и Reubi (91) определят GFR и бъбречния плазмен поток при индивиди относително късно в хода на PKD. Имаше голяма вариация във възрастта, при която индивидите развиха добре известното спадане на GFR надолу, което се случи след като бъбреците бяха значително увеличени. Тези изследователи също така разработиха модел, който, когато отговаря на разумни оценки на скоростта, с която бъбречният обем (кисти) се разширява при пациентите, имитира криволинейната връзка между GFR и възрастта на пациента, която е типична за заболяването, тъй като се доближава до терминална бъбречна недостатъчност.

Fick-Brosnahan et al. (80) извърши надлъжно проспективно проучване при 229 възрастни пациенти с ПКД, за да определи връзката между обема на бъбреците (определен чрез ултразвук) и GFR. Ултразвукът е относително неточен за определяне на малки промени в промените в обема на бъбреците за относително кратки интервали от време. В това проучване обаче интервалите на измерване са средно 7,8 години по продължителност и промените в обема на бъбреците са относително големи. Анализът на множествената линейна регресия показва значителна обратна връзка между скоростта на нарастване на бъбречния обем и скоростта на намаляване на GFR. Налице е също така много значима обратна корелация между абсолютния обем на бъбреците и GFR. Линейният регресионен анализ също разкрива значителна обратна връзка между скоростта на нарастване на бъбречния обем и скоростта на спад в GFR. Това проучване даде силна подкрепа за виждането, че разширяването на бъбречната киста е предшественикът на спада в GFR, наблюдаван при пациенти с ADPKD.

ЯМР също се използва за определяне на бъбречните обеми в проучване на напречно сечение на относително голяма кохорта пациенти с ADPKD (28). В това проучване бъбречният обем е оценен по отношение на нивото на бъбречната функция (Фигура 1). GFR намалява заедно с нарастващите комбинирани бъбречни обеми при малко по-бързи темпове при жените, отколкото при мъжете, поради неясни причини. Спад в GFR до 2, средно ниво, считано за долна граница на „нормален“ GFR, се е случил при приблизително 670 ml при жените и приблизително 1100 ml при мъжете. Тези открития показват, че в началото на заболяването разликите в структурата и функцията са най-очевидни между жените и мъжете, като намаляват при по-възрастните пациенти.

Изследване с напречно сечение на магнитен резонанс (MR), свързано с комбинирани обеми на левия и десния бъбрек и GFR. Показани са средни и 95% граници на доверие за мъже и жени.

Зависещи от времето увеличения на комбинирания обем на левия и десния бъбрек, определени чрез компютърна томография.

Връзка между подобряване на размера на бъбреците и подобряване на бъбречната функция при лекувани животни с поликистозна бъбречна болест.