Д-р Негиин Пурафшар

метаболитна

Катедра по медицина

Университет на Вирджиния

Шарлотсвил, VA 22908 (САЩ)

Д-р Манучер Солеймани

Катедра по медицина

Университет в Синсинати

Синсинати, Охайо 45267 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Генериране и отделяне на амоний

Амонякът (NH3) се генерира предимно от метаболизма на глутамин в бъбреците чрез процеса на амонягенеза. Глутаминът се синтезира в черния дроб и се транспортира чрез циркулация до проксималния канал на бъбреците, където се поема от специфични транспортери [15]. Глутаминът е основният предшественик на амоняка, произведен по време на ацидоза [16-18]. Данните показват, че адаптацията към метаболитна ацидоза се поддържа от индукцията на множество ензими и различни транспортни системи, като глутаминаза и фосфоенолпируват карбоксикиназа [19].

След това глутаминът се метаболизира чрез митохондриална фосфат-зависима глутаминаза и глутамат дехидрогеназа в а-кетоглутарат. Нетният ефект от тези процеси е генерирането на NH3 и HCO3 -. NH3 или се секретира в лумена на проксималния тубул, където се комбинира с H + (секретира се чрез H + -ATPase) или се транспортира през Na +/H + обменника (NHE-3), който може да функционира като Na +/NH4 + обменник [20]. При нормални киселинно-алкални условия екстракцията на глутамин азот чрез бъбреците е по-голяма от количеството произведен амоняк, което показва, че азотът, доставен чрез екстракция с глутамин, е повече от достатъчен, за да се отчете производството на амоняк [17].

Фиг. 1.

Схематични диаграми, изобразяващи генерирането и екскрецията на амоний в бъбреците. а илюстрира генерирането на NH4 + и HCO3 - в проксималния канал на бъбреците и б показва секрецията на NH4 + в лумена на проксималния канал и последващата му абсорбция и секреция в дебелия възходящ крайник и медуларен събирателен канал, съответно.

Метаболитна ацидоза и ХБН

Хроничната метаболитна ацидоза при пациенти с ХБН е свързана с множество неблагоприятни резултати, включително костна резорбция и остеопения [9, 28], засилен катаболизъм на мускулния протеин [6, 29], влошаване на вторичния хиперпаратиреоидизъм [30], ендокринни нарушения като устойчивост на растеж хормон и инсулин, хипертриглицеридемия [6, 29], хипотония и конституционални симптоми като неразположение и слабост [5, 6]. Освен това, наблюдателни проучвания при пациенти с недиализно зависима ХБН [31] и краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) [32] описват значителна връзка на метаболитна ацидоза с по-висока смъртност. Наблюдателни проучвания при пациенти с недиализно зависима ХБН са установили, че по-ниските серумни концентрации на бикарбонат, по-високото производство на ендогенна киселина, високото натоварване с диетични киселини и невъзможността за отделяне на киселина са свързани с по-висок риск от прогресивна загуба на бъбречната функция [33, 34 ].

Точното разпространение на метаболитна ацидоза при пациенти с ХБН остава неизвестно. Анализът на третото годишно национално проучване за здравни и хранителни изследвания (NHANES III; 1988–1994) разкрива забележимо намаляване на плазмената концентрация на бикарбонат, с GFR по-малко от 20 ml/min [35, 36]. Предишни проучвания предполагат, че приблизително 300 000–400 000 индивида в Съединените щати могат да имат метаболитна ацидоза, свързана с ХБН [36]. В отделен анализ на базата данни NHANES, Eustace et al. [10] изчислява, че,000 300 000 пациенти имат плазмени концентрации на бикарбонат под 22 mEq/L. Анализ на публикувани статии с отчетени киселинно-алкални параметри на привидно здрави индивиди от различни възрастови групи [37] показа, че прогресията на метаболитната ацидоза придружава спад на бъбречната функция [38]. Точното разпространение на метаболитна ацидоза, предизвикана изключително от ХБН, остава спекулативно.

Ролята на костта като източник на буфер, допринасящ както за системната рН хомеостаза, така и за защита срещу киселинно-алкални разстройства е добре известна [39]. Скелетът на възрастен човек със среден размер съдържа около 50 000 mEq калциеви соли, предимно под формата на калциев фосфат и в по-малка степен калциев карбонат. Поради своите алкални свойства, костният калциев фосфат се мобилизира, за да достави фосфатна буферна система, за да коригира системната ацидоза при ХБН или да неутрализира киселинните ефекти на диетите. С течение на времето това може да доведе до деминерализация на костите, остеомалация и скелетна слабост.

Малка, но значителна дневна загуба на костен калций се наблюдава при лица с ХБН по време на периоди на стабилна ацидоза, която се връща към нормалните стойности, когато ацидозата бъде коригирана [40]. Няколко проучвания потвърждават загубата на калциев карбонат от скелета, което води до отрицателен калциев баланс по време на метаболитна ацидоза при бозайници [41, 42]. Като цяло тези промени са пропорционални на продължителността на уремията и вероятно продължителността на ацидозата [43].

Метаболитната ацидоза при лица с увредена бъбречна функция вероятно е свързана с обостряне на вторичния хиперпаратиреоидизъм чрез намаляване на чувствителността на секрецията на РТН в отговор на повишен йонизиран калций [30]. Тези данни предполагат, че метаболитната ацидоза може да доведе до влошаване на вторичния хиперпаратиреоидизъм, тъй като корекцията на метаболитната ацидоза подобрява костната минерализация и хистологията при пациенти на поддържаща хемодиализа [30]. Публикувани проучвания предполагат променливи ефекти на метаболитната ацидоза върху паращитовидната жлеза [44], като нивата на PTH остават непроменени при пациенти с ESRD, лекувани с висок диализатен бикарбонат, но значително нарастващи при пациенти с персистираща метаболитна ацидоза върху стандартен диализатен бикарбонат [45]. Освен това, комбинацията от метаболитна ацидоза и повишени серумни нива на ПТХ, установена при пациенти с ХБН, може да доведе до по-голям излив на калций от костите в сравнение или с метаболитна ацидоза, или само с хиперпаратиреоидизъм [46].

Метаболитната ацидоза насърчава адаптивно увеличаване на амония, екскретиран на нефрон, което е свързано с активирането на комплементната система, ренин-ангиотензиновата система и с повишеното бъбречно производство на ендотелин-1, като всички те могат да предизвикат тубулоинтерстициално възпаление и хронично увреждане на бъбреците [47]. Активирането на ренин-ангиотензиновата система, макар и важно за засиленото подкисляване на урината, може да има вредни странични ефекти, включително протеинурия [48], бъбречно увреждане и прогресираща ХБН [48]. Предвид гореспоменатите последици от метаболитната ацидоза, следващата дискусия ще се фокусира върху оценката и лечението на метаболитната ацидоза при ХБН.

Ефект от нарушената екскреция на NH4 + върху системния киселинно-алкален баланс

Наскоро публикувана статия в Journal of American Society of Nephrology изследва връзката на екскрецията на амоний в урината (uNH4 +) при ХБН с клиничните резултати [49]. Авторите са оценили данни от участници в проучването на афроамериканското изследване на бъбречните заболявания и хипертонията [50]. Те съобщават за положителна връзка между по-нисък дневен uNH4 + и по-висок риск от смърт или прогресия до ESRD при афроамерикански пациенти с хипертонична ХБН, независимо от демографските данни, тежестта на ХБН или степента на протеинурия. В своя анализ авторите заключават, че връзката между ниското ниво на uNH4 + и прогресията на ХБН не зависи от серумния бикарбонат (tCO2) и киселинно-алкалния статус. По-конкретно, сред лица без ацидоза, uNH4 + екскреция + екскреция ≥20 mEq/ден. И накрая, те показаха, че индивидите с ниска екскреция на uNH4 + са имали повишена честота на метаболитна ацидоза на 1 година, както се определя от концентрацията на серумен бикарбонат от + екскреция вещае лоша прогноза при лица с ХБН по отношение на развитието на метаболитна ацидоза и дългосрочен клиничен резултат.

Като цяло данните са рационално представени и основните изводи от ръкописа са валидни. Смятаме, че има няколко точки, които трябва да бъдат взети предвид при тълкуването на данните за причината за променен uNH4 + при ХБН и неговата роля за резултатите от ХБН.

Първо, проучването е ограничено до афро-американци с хипертонична ХБН и не представлява напълно всички пациенти с ХБН, поради което ще са необходими допълнителни изследвания, за да се изясни влиянието на отделянето на амоний с урината върху прогресията на ХБН по пол и раса и други променливи, като кръвно налягане.

Второ, значителна част от хората в проучването (~ 40%) са получили или инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEI), или блокер на ангиотензин рецептора (ARB), което може да усложни интерпретацията на данните. Предишни проучвания показват, че ангиотензин II стимулира производството и транспорта на амоняк от проксималните тубули [51-53]. Докато делът на лицата, получаващи ACEI или ARB, е сравним във всичките 3 групи с променена скорост на екскреция на амоний (~ 40%), съществува вероятността тези с най-ниска екскреция на uNH4 + да са били или на по-високи дози, или да са били най-чувствителни към ефекта на ACEI или ARB за контрол на кръвното им налягане и следователно може да са били засегнати най-много по отношение на uNH4 + .

Две други променливи, полът и количеството на приема на протеин, може да са повлияли на uNH4 +, макар и в обратната посока. Групата с екскреция на uNH4 + ≥20 mEq/ден е имала най-голям дневен прием на протеин и е била предимно мъже; и двете променливи са свързани с повишена екскреция на uNH4 +. Докато авторите посочват, че корелацията на ниското ниво на uNH4 + с инцидентната ацидоза не зависи от пола и количеството на консумацията на протеини, трябва да се отбележи, че по-високият прием на протеин е свързан с повишено отделяне на урина поради засиленото производство на NH4 + и понижаването на регулирането на AQP2 [54-56]. Не сме получили осмоларност на урината или рН на урината в трите различни категории uNH4 +. Имаше ли групата с ниско ниво на uNH4 + по-концентрирана урина и/или по-кисела урина? Или pH на урината е бил по-алкален в групата с най-нисък uNH4 +? Освен това не се предоставят данни за серумния калций или екскрецията на калций в урината, който се увеличава поради засиления костен обмен при лица на високо протеинова диета и може да играе роля в противодействието на действието на AQP-2, ENaC и/или H + - ATPase.

Озадачаващо е, че докато генерирането на метаболитна ацидоза в настоящото проучване е свързано с по-нисък прием на протеини (в съответствие с намалено генериране на NH4 + в червата и ниско ниво на uNH4 +), хората в диета с ниско съдържание на протеини в по-ранни проучвания показват забележителна устойчивост до развитието на ацидоза. Този въпрос повдига по-основен въпрос: Избираме ли подгрупа пациенти, които показват по-прогресивен спад в бъбречната си функция поради фактори като повишена интерстициална фиброза и др., Които също могат да повлияят на синтеза и екскрецията на NH4 +? С други думи, ниското ниво на uNH4 + в настоящото проучване [2] просто отразява по-агресивно основно бъбречно заболяване?

И накрая, валидността на NEAP като маркер на нетното производство на ендогенна киселина при лица с ХБН трябва да бъде преоценена. Оригиналните проучвания върху NEAP са проведени върху лица с нормална бъбречна функция. Както е описано, концентрацията на кръвен глутамин, който се синтезира в черния дроб и се конкурира с урея за усвояването на NH4 +/NH3, се променя по време на ацидоза (и може да бъде при ХБН). Оправдани са допълнителни проучвания, изследващи измерването на NEAP при лица с напреднала бъбречна дисфункция.

Заключение

Метаболитната ацидоза е свързана с множество нежелани резултати при ХБН, включително ускорена прогресия до ESRD. Оценяването на екскрецията на амоний в урината може да осигури важни прогнозни стойности при оценката и управлението на метаболитната ацидоза. Повечето проучвания, свързващи ниската екскреция на NH4 + с урината с развитието и/или тежестта на метаболитна ацидоза, са при лица с нормална бъбречна функция или лека бъбречна дисфункция, като бъбречна тубулна ацидоза. Има малко проучвания, изследващи връзката на ниската екскреция на NH4 + с урината с метаболитна ацидоза при ХБН. Неотдавна публикувано проучване предполага значителна връзка с по-нисък дневен uNH4 + и по-висок риск от смърт или прогресия до ESRD при афроамерикански пациенти с хипертонична ХБН [32]. Съгласни сме с предпоставката на това проучване, че превантивното лечение на пациенти с ХБН и намален uNH4 + с алкална терапия може да осигури полезни дългосрочни защитни ефекти срещу прогресията към ESRD. Предлагаме химическите лаборатории и болници в цялата страна да обмислят създаването на тестове за директно измерване на uNH4 +, вместо да разчитат на оценката на лекарите за екскреция на NH4 + в урината въз основа на изчислението на анионната урина или осмолалната междина.

Декларация за оповестяване

Авторите нямат конфликт на интереси за деклариране.