Въпреки нашите най-добри усилия през последното десетилетие се наблюдава малък напредък в лечението на хронични бъбречни заболявания (ХБН). Основата на терапията продължава да бъде контрол на АН, блокиране на ренин-ангиотензиновата система и за пациента с диабет строг контрол на кръвната захар. Дори и с оптимална терапия, ние сме склонни да забавяме, а не да спираме прогресията на бъбречните заболявания. По този начин идентифицирането на нови рискови фактори и новите лечения за ХБН трябва да останат основна цел на медицинските изследвания.

нивата

Въпреки че областите на геномиката, протеомиката и метаболомиката предоставят нов начин за търсене на нови рискови фактори, в някои случаи се появяват „стари“ рискови фактори. Един такъв рисков фактор е пикочната киселина. Години наред пикочната киселина се считаше за възможна причина за ХБН, наблюдавана при пациенти с подагра. В действителност, както биопсичните, така и аутопсичните проучвания потвърждават наличието на фокално отлагане на уратни кристали в по-дълбоките области на кората и мозъка на пациенти с подагра, често във връзка с артериолосклероза, гломерулосклероза и тубулоинтерстициална фиброза. 1 „Подагрична нефропатия“ беше наименованието, дадено на заболяването и се смяташе, че се среща и при някои пациенти с асимптоматична хиперурикемия; много автори обаче впоследствие предполагат, че бъбречните лезии при пациенти с подагра се дължат на други причини, като хипертония или свързано със стареенето заболяване и освен това е трудно да се определи фокалното отлагане на кристали като причина за дифузно заболяване присъства в целия бъбрек. По този начин се проведе „реквием“ за подагрова нефропатия и като причина за бъбречни заболявания пикочната киселина беше премахната от учебниците. 2

Имаше и други убедителни причини да се разглежда пикочната киселина като фалшив рисков фактор за бъбречно заболяване. Една от причините е, че пикочната киселина се екскретира предимно чрез бъбреците. С падането на GFR се наблюдава както увеличаване на фракционната екскреция на пикочна киселина с урината, така и повишена ентерична екскреция, но тези процеси не компенсират напълно и нивата на пикочната киселина в серума се повишават. При пациенти, започващи диализа, приблизително 50% имат хиперурикемия 3; следователно ХБН може да бъде по-вероятно причина за хиперурикемия, отколкото обратното. Освен това, докато кристалите на пикочната киселина са известни като възпалителни, разтворимата пикочна киселина е антиоксидант, който може да бъде важен за блокиране на стареенето и свързания с рака оксидативен стрес. 4 Разбира се, би било трудно да се разгледа антиоксидантът като рисков фактор за бъбречно заболяване, когато оксидативният стрес изглежда толкова важна движеща сила за сърдечно-съдовите и бъбречните заболявания.

Поредица от нови експериментални проучвания поставят под въпрос парадигмата, че пикочната киселина е или безвредна, или дори полезна при ХБН. Въпреки че пикочната киселина наистина е антиоксидант в извънклетъчната среда, скорошни проучвания показват, че след като пикочната киселина навлезе в клетката, тя може да причини оксидативен стрес, да стимулира възпалителни медиатори, да причини ендотелна дисфункция и да активира местната ренин-ангиотензинова система. 5–8 Повишаването на пикочна киселина при плъхове чрез блокиране на разграждащия ензим уриказа също причинява хипертония, която първоначално се медиира чрез стимулиране на системата ренин-ангиотензин и инхибиране на бионаличността на ендотелен азотен оксид. 9 Важното е, че повишаването на пикочната киселина също причинява de novo бъбречно заболяване, както и ускорява съществуващото бъбречно заболяване. 9,10 Микропунктурни проучвания освен това показват, че хиперурикемичните плъхове развиват предгломеруларно артериоларно заболяване, което променя бъбречната авторегулация, което води до комбинация от системна и гломерулна хипертония с бъбречна вазоконстрикция. 11,12 И накрая, нито едно от тези проучвания не включва уратни кристали.

Клиничните проучвания сега „преразглеждат“ връзката на пикочната киселина с развитието на ХБН. Например, Iseki et al. 13 са проследили 6403 възрастни в Общото сдружение за поддържане на здравето в Окинава и са установили, че пикочната киселина от ≥8,0 mg/dl носи 2,9-кратен риск при мъжете и 10,4-кратен риск при жените за развитие на повишен креатинин след контролиране на множество рискови фактори. В друго проучване на 13 338 възрастни от рисковете за атеросклероза в общностите и Проучването за здравето на сърдечно-съдовата система, промяната в 1 mg/dl пикочна киселина е свързана независимо с 7 до 11% повишен риск от развитие на ХБН. 14 Алтернативно, проучване на Chonchol et al. 15 не можаха да потвърдят тази асоциация.

В този брой на JASN, Obermayr et al. 16 докладват резултатите от проучване върху нивата на пикочната киселина като предиктор за новопоявило се бъбречно заболяване при 21 457 здрави доброволци от Проекта за здравен скрининг във Виена, последван за период от 7 години. Доброволците бяха разделени на три групи: Тези с нормални нива на пикочна киселина (2, изчислени с помощта на формулата за модифициране на диетата при бъбречна болест (MDRD). След корекция за множество рискови фактори, нивата на пикочната киселина останаха независим рисков фактор за ХБН и при двамата мъже и жени с риск от 1,74 (95% доверителен интервал 1,45 до 2,09) и съответно за 3,12 (95% доверителен интервал 2,29 до 4,25) .Рисковете са по-големи при тези с повишен АН. Интересното е, че няма връзка с протеинурия.

Как трябва да тълкуваме тези данни? Първо, човек трябва да признае, че независимостта не е задължително да се равнява на причинно-следствената връзка. Например, рисков фактор може да бъде независим, а не причинен, ако истинският причинно-следствен риск не бъде разгледан в анализа. Например, ако исхемията или оксидативният стрес са причинени при ХБН, тогава пикочната киселина може да се окаже независим рисков фактор в тези анализи, тъй като нивата на пикочна киселина се повишават в тези настройки и тъй като тези променливи не са взети предвид при анализа. По същия начин рисковият фактор може да не е независим, но все пак може да бъде причинен. Например, ако пикочната киселина причинява хипертония и това е механизмът, по който тя причинява бъбречно заболяване, тогава ако хипертонията и пикочната киселина се разглеждат при многопроменлив анализ, възможно е пикочната киселина да не е независима от хипертонията като причина за заболяване на бъбреците. Това е още по-важно, тъй като последните експериментални и клинични проучвания предполагат, че пикочната киселина е причина за хипертония, особено при по-млади пациенти. 17,18

Най-добрият начин за оценка на ролята на пикочната киселина в патогенезата на ХБН е да се определи дали понижаването на пикочната киселина забавя бъбречната прогресия. Поне едно скорошно проучване с малък брой пациенти направи точно това. 19 В това проучване 54 пациенти с хиперурикемия и ХБН са били лекувани с алопуринол или обичайна терапия в продължение на 1 година. При пациенти, получаващи алопуринол, само 16% показват прогресия на бъбречното заболяване (дефинирано като повишаване на нивото на креатинина с ≥40%), докато прогресия се наблюдава при 46% от контролните субекти (P = 0,015). Въпреки че проучването представлява интерес, това беше само малък размер на извадката и очевидно са необходими повече изследвания, преди човек да може да направи окончателно заключение. В допълнение, алопуринолът може да бъде свързан със значителна токсичност, включително синдром на Stevens-Johnson.

В заключение, въпреки че концепцията, че пикочната киселина може да има роля при бъбречни заболявания, веднъж е претърпяла реквием, тя е претърпяла възраждане и изглежда заслужава допълнително проучване. Ако наистина представлява целеви за отстраняване интервенция, може да се получи нова глава в лечението на бъбречни заболявания.