1 Катедра по вътрешни болести, Университет в Централна Флорида, Медицински колеж, Орландо, FL 32827, САЩ

като

2 Медицински център Орландо, Орландо, FL 32827, САЩ

Резюме

Пикочната киселина е замесена в патофизиологията на бъбречните заболявания; обаче бъбречният клирънс прави причинно-следствената връзка трудна за доказване. Ние изследваме настоящата литература, за да подкрепим потенциалната роля на пикочната киселина в развитието на бъбречно заболяване и да определим потенциала за използване на пикочна киселина като маркер за бъдещо бъбречно упадък. След преглед заключаваме, че пикочната киселина е окончателно свързана с развитието на хронично бъбречно заболяване и може да бъде лош прогностичен фактор и за развитието на остра бъбречна недостатъчност. Необходими са обаче допълнителни изследвания върху хора, преди да могат да се разработят и използват в клиничната обстановка прогнозни модели, използващи пикочна киселина.

1. Въведение

Пикочната киселина е крайният продукт на окисляване на пуриновия метаболизъм и се екскретира през бъбреците [1]. Следователно, повишени серумни нива на пикочна киселина се наблюдават при пациенти с намалена скорост на гломерулна филтрация (GFR). През последните години обаче се предполага, че самата пикочна киселина играе причинно-следствена роля в патофизиологията на хроничното бъбречно заболяване и евентуално при остра бъбречна травма. Прегледът на литературата показва клетъчни промени, свързани с пикочна киселина, които допринасят за бъбречно заболяване. Засега остава неясно дали тези промени са обратими при лечение на хиперурикемия. Също така остава неясно дали нивата на пикочната киселина могат да бъдат маркер за предстоящ бъбречен спад.

2. Патофизиология на пикочната киселина в развитието и прогресията на бъбречната болест

Проучвания, проведени върху плъхове, показват, че при наличието на хиперурикемия има фундаментални промени в бъбречната васкулатура. Ryu et al. установи, че пикочната киселина намалява експресията на Е-кадхерин в епителните клетки, което води до загуба на контакт клетка към клетка в бъбречните тубуларни клетки на плъхове. Без контакт между клетките епителните клетки не са в състояние да координират усилията си за отделяне на вещества, необходими за увеличаване на бъбречния кръвоток, като азотен оксид [2]. В допълнение, скорошно проучване, използващо обезсмъртени проксимални тубуларни епителни клетки от нормален мъжки бъбрек при възрастни мъже, демонстрира, че нарастващите нива на пикочна киселина причиняват NAPDH-зависими окислителни промени, които насърчават апоптозата [3]. Това откритие хвърля светлина върху връзката между хиперурикемия и тубулоинтерстициално бъбречно увреждане. Освен това Sánchez-Lozada et al. установи, че плъхове с повишени серумни нива на пикочна киселина са имали бъбречни биопсии, показващи аферентно удебеляване на артериола. Удебеляването на тези артериоли намалява бъбречния кръвоток [4]. Тази ендотелна дисфункция може да се оцени индиректно чрез ултрасонографска дилатация, медиирана от потока [5].

Kanbay et al. открили, че при над 250 пациенти със стадии на ХБП 3-5, тези с по-високи серумни нива на пикочна киселина са имали по-високо систолично кръвно налягане, нива на С-реактивен протеин, по-нисък eGFR и по-ниска медиирана от потока дилатация. Многобройните логистични регресионни анализи потвърждават независима обратна връзка между нивата на серумната пикочна киселина и дилатацията, медиирана от потока, потвърждавайки, че ендотелната функция е пряко засегната от нивата на серумната пикочна киселина при пациенти с недиабетна нефропатия (

) [5]. По подобен начин, по-късно проучване на Turak et al. прегледа 112 пациенти с есенциална хипертония. Пациентите без изходна бъбречна дисфункция са имали статистически по-високи изходни нива на серумната пикочна киселина в сравнение с тези в контролната група, което предполага причинно-следствена връзка между нивото на серумната пикочна киселина и развитието на есенциална хипертония, независимо от изходната бъбречна функция и следователно няма връзка с бъбречния клирънс [6 ]. Когато се вземат заедно, тези четири проучвания показват, че както при животински, така и при човешки модели, нивата на пикочна киселина са обратно свързани с ендотелната функция, което води до удебеляване на аферентната артериола и намаляване на вазодилатацията, за които е известно, че са част от патофизиологията на влошената бъбречна функция.

Освен това, хиперурикемията, заедно с намаляването на броя на нефроните, е замесена в нарушената авторегулация, наблюдавана при хипертония. Проучванията показват, че хроничната хиперурикемия води до сол-чувствителност, което може да бъде отговор на намаления бъбречен кръвоток, наблюдаван при хипертония. По този начин е трудно да се установи точната връзка между хиперурикемия и хипертония; не е ясно дали хиперурикемията води до хипертония, чрез повишена натриева склонност, или едната само усилва другата [7]. Показано е, че ендотелната функция се подобрява с използването на инхибитори на ксантиноксидазата за намаляване на серумните нива на пикочна киселина, но това не е така при употребата на други средства като пробенецид, който вместо това увеличава отделянето на пикочна киселина с урината [8]. Установено е, че алопуринолът води до по-ниски серумни нива на пикочна киселина, както и до подобряване на бъбречната функция [9]. Следователно изглежда правдоподобно, че ксантин и ксантинови оксиданти могат да допринесат за съдова дисфункция в допълнение или вместо пикочна киселина в състояния на хиперурикемия и хипертония.

Друг предложен механизъм на пикочната киселина да предизвика бъбречно увреждане е чрез фруктоза. Фруктокиназата се експресира предимно в проксималния бъбречен канал и в черния дроб [10]. Пикочната киселина увеличава способността на фруктозата да увеличава запасите от мазнини, което се смята за основния механизъм на връзката между повишените нива на пикочна киселина, метаболитния синдром и мастната чернодробна болест [1]. Cirillo et al. установи, че фруктозата, когато се метаболизира от фруктокиназа, генерира както оксиданти, така и пикочна киселина, което предизвиква проксимално тубулно увреждане [11]. По-точно, фруктозата симулира хемокин моноцитен хемотактичен протеин-1 в проксималните тубуларни клетки, което увеличава присъствието на макрофаги и моноцити, което води до увреждане [12, 13]. Изследване, проведено с мишки с нокаут с фруктокиназа, демонстрира защита от развитие на диабетна нефропатия, което предполага, че този процес може да бъде медииран от ендогенното производство на фруктоза. Нокаутиращите мишки са имали по-малко натрупване на кортикална пикочна киселина, отколкото дивите мишки [10]. По този начин мишките с пикочна киселина с по-ниска кора са били защитени от развитие на нефропатия.

Известно е, че пикочната киселина причинява ендотелна дисфункция, пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, повишен синтез на IL-6 и увреждане на производството на азотен оксид, което може да допринесе за прогресирането на хроничното бъбречно заболяване [9]. Всъщност Johnson et al. наблюдава, че нивата на пикочна киселина са били повишени при хипертонични популации, които са имали повишен риск от прогресия на бъбречно заболяване, включително афро-американци, пациенти с подагра, пациенти с хронично поглъщане на олово, тези с метаболитен синдром и тези с хронична употреба на диуретици [14]. По този начин е доказано, че пикочната киселина както при животински, така и при човешки модели влияе неблагоприятно на ендотелната функция, увеличава риска от хипертония и вероятно увеличава риска от нефропатия.

3. Хиперурикемия и риск от развитие на бъбречна болест

От друга страна, Iseki et al. анализира данни от над 6000 японски субекта, участвали два пъти в здравен скрининг с интервал от 2 години. Високият серумен креатинин се определя като серумен креатинин ≥1,4 mg/dL при мъжете и ≥1,2 mg/dL при жените. Нивата на пикочната киселина в серума ≥5 mg/dL при първоначален скрининг на пациенти с нормален серумен креатинин са имали относителен риск от 1,351 за развитие на висок серумен креатинин. Въпреки това, нивата на пикочната киселина в серума ≥8 mg/dL с нормална бъбречна функция при първоначалния скрининг са имали относителен риск от 2,91 при мъжете и 10,39 при жените за развитие на висок серумен креатинин две години по-късно. Авторите заключават, че нивата на серумната пикочна киселина може да са разумни, за да се определи кои пациенти са изложени на по-висок риск от развитие на влошаване на бъбречната функция в близко бъдеще [16].

И накрая, Weiner et al. извърши проспективно кохортно проучване, следвайки над 13 000 души с нормална бъбречна функция (средно eGFR = 90,4 ml/min/1,73 m 2) и установи, че 7,9% от кохортата са развили бъбречно заболяване чрез проследяване на 8,5 години. Логистичните регресионни модели установиха, че изходното повишено ниво на серумна пикочна киселина прогнозира влошаване на бъбречната функция, независимо от възрастта, пола, расата, диабета, хипертонията, употребата на алкохол, тютюнопушенето, липидите и основната бъбречна функция [17].

4. Хиперурикемия и прогресиране на заболяванията и смъртността

Докато хиперурикемията може или не може да предразположи пациента към развитие на ново бъбречно заболяване, проучванията показват, че развитието на хиперурикемия води до прогресиране на съществуващото бъбречно заболяване и увеличаване на смъртността. Odden et al. раздели 10 956 пациенти на три групи въз основа на специфичните за пола най-ниски, средни и най-високи процентили на нивата на пикочна киселина (75-та) с краен резултат от сърдечно-съдова смърт и смъртност от всички причини. Най-ниският риск от сърдечно-съдова смъртност и смъртност от всички причини е наблюдаван при жени с най-ниски нива на пикочна киселина, докато най-висок риск от сърдечно-съдова смъртност и смъртност от всички причини е наблюдаван както при мъжете, така и при жените с най-високи нива на пикочна киселина. След като веднъж се отчете бъбречната функция, това вече не е вярно и няма статистическа разлика за риска от сърдечно-съдова и смъртност от всички причини между тези с високи, междинни и ниски нива на пикочна киселина. Това може да предполага, че eGFR и пикочната киселина са свързани по своята същност и могат да бъдат в един и същ причинен път, засягащ сърдечно-съдовата смъртност [18].

Weiner et al. изследва приблизително 1600 участници, които имат eGFR между 15 ml/min/1,73 m 2 и 60 ml/min/1,73 m 2 и имат средно проследяване от около 9 години, като приблизително половината от участниците достигат до една от основните крайни точки на миокарда инфаркт (ИМ), инсулт и смъртност от всички причини. Докато повишенията на С-реактивния протеин имат статистически значимо съотношение на риск за смъртността от всички причини, увеличаването на серумната пикочна киселина има тенденция към увеличаване на смъртността от всички причини, без да се достигне статистическа значимост. Пациентите с повишаване на нивата на пикочна киселина може да имат повишена смъртност от всички причини. Въпреки това, eGFR не се повтаря при проследяване и следователно не могат да се правят заключения относно това дали увеличението на серумната пикочна киселина прогнозира влошаване на заболяването [19].

Syrjänen и сътр. проследяват 223 пациенти, диагностицирани с IgA нефропатия от времето на бъбречна биопсия за медиана от 10 години, като 18% от пациентите демонстрират прогресия на заболяването или с увеличение на серумния креатинин над 20% спрямо изходното ниво, или 125 микромола/л при мъжете или 105 микромола/л при жени. При пациенти с прогресиращо заболяване протеинурията, хипертонията, хипертриглицеридемията и хиперурикемията са по-чести по време на бъбречната биопсия, отколкото при тези пациенти, които не са прогресирали. Този ефект е налице дори ако пациентът е имал нормална бъбречна функция по време на биопсия. Относителният риск за всички пациенти с хиперурикемия на изходно ниво за прогресиращо заболяване и за пациенти с първоначално нормална бъбречна функция е съответно 2,2 и 2,7. Освен това, и може би по-тревожно, кривите на степента на преживяемост за тези с непрогресивно заболяване показват, че изходната хиперурикемия прогнозира по-лоша обща преживяемост [20].

Този ефект се разпростира върху тези с тежка бъбречна дисфункция, изискваща диализа. Suliman et al. проучени пациенти, които започват бъбречна заместителна терапия с първична крайна точка на смъртност. Изследователите разделят пациентите на квинтили въз основа на нивата на серумната пикочна киселина. Те открили, че най-високите коефициенти на риск за смъртност съществуват в групата с най-високо ниво на серумна пикочна киселина (> 8,9 mg/dL), с коефициент на риск 1,96 (95% CI, 1,10 до 3,48;

Ако приемем, че хиперурикемията води до прогресиране на заболяването и влошаване на смъртността, може ли лечението на повишеното ниво на пикочна киселина да промени естествения ход на заболяването?

Използвайки in vivo протокол с 54 плъха, Ryu et al. установи, че плъховете, индуцирали хиперурикемия, са развили бъбречна интерстициална фиброза, но че плъховете с хиперурикемия, които впоследствие са били лекувани с алопуринол, не са имали увеличение на тубулоинтерстициалната фиброза в продължение на няколко седмици. Плъховете не са били проследявани за ефекти върху общата смъртност [2].

Goicoechea et al. извърши проспективно рандомизирано проучване с над 100 пациенти с eGFR 2), но се влоши при нелекувани пациенти (от 39,5 до 35,9 ml/min/1,73 m 2) за период от 24 месеца. Въпреки че това достига статистически значима разлика между двете групи (), не е ясно дали това е от клинично значение, тъй като намаляването на eGFR в последната група е незначително. Пациентите от групата на алопуринол обаче са имали по-малко сърдечни събития по крива на преживяемост по Каплан-Майер за средно време за проследяване от 23,4 месеца (log rank: 4,25;

). Докато понижаването на серумните нива на пикочна киселина може да няма клинично значение за бъбречната функция, то може да осигури полза за сърдечната преживяемост [22].

Докато нивата на пикочна киселина са свързани с прогресирането на бъбречно заболяване при пациенти с хронично бъбречно заболяване, същото не е установено при тези, които са получили бъбречна трансплантация. Meier-Kriesche et al. изследва 1645 пациенти след трансплантация в проспективно кохортно проучване и разделя пациентите на 3 групи въз основа на техните серумни нива на пикочна киселина: ≥6,4 mg/dL, 4,4-6,3 mg/dL и ≤4,3 mg/dL. След това те анализираха разликите в бъбречната функция три години след бъбречната трансплантация и установиха, че когато се отчете бъбречната функция на 1 месец след трансплантацията, няма статистическа връзка между нивото на пикочната киселина и бъбречната функция три години след трансплантацията (

) [23]. В литературата не е открито проучване, което да разглежда ефекта върху общата смъртност при пациента след трансплантация. Необходими са по-нататъшни изследвания в тази област, за да се помогне да се определи, докато бъбречната функция не се различава няколко години от трансплантацията, дали има потенциална полза от смъртността при понижаване на нивата на пикочна киселина в условията на посттрансплантация. Това е особено вярно, като се имат предвид високите нива на сърдечна смъртност в посттрансплантационните условия, приписвани преди това на имуносупресията и по-бързата прогресия на атеросклерозата [24]. В допълнение, самите имуносупресивни средства, като циклоспорин, могат да допринесат за хиперурикемия в тази обстановка, като едно проучване показва честота на 80% от пациентите на циклоспорин и преднизон и 55% от пациентите, лекувани с азатиоприн, преднизон и антилимфоцитен глобулин () [25].

Проучването на Losartan Intervention for Endpoint за хипертония (LIFE) е голямо епидемиологично проучване на над 9000 пациенти с хипертония и електрокардиографски промени, съответстващи на хипертрофия на лявата камера със средно проследяване от 4,8 години. Høieggen и сътр. използвани данни, получени за анализ на ефектите на серумната пикочна киселина върху сърдечно-съдовите резултати, включително сърдечно-съдова смърт, фатален или нефатален инфаркт на миокарда и фатален или нефатален инсулт. Субанализа на данните установи, че жените, но не и мъжете, имат статистически значима връзка между изходните нива на серумната пикочна киселина и сърдечно-съдовите резултати с коефициент на риск 1,025 (1,013–1,037),

. Въпреки това, такова малко съотношение на риск може да не е клинично значимо. След това проучването сравнява резултатите от пациенти, които са получавали бета-блокер, атенолол, и тези, които са получавали ангиотензин II рецепторен антагонист, който също намалява серумната пикочна киселина, лозартан. Лосартан, в сравнение с атенолол, не е изненадващо, намалява повишаването на серумната пикочна киселина в продължение на няколко години и води до по-ниски нива на сърдечно-съдова смъртност. Както изтъкнаха авторите, проучването LIFE не е предназначено да измерва този конкретен резултат и следователно резултатите трябва да се повторят в специално рандомизирано контролно проучване [26].

5. Нива на пикочна киселина и остро нараняване на бъбреците

Асоциацията на пикочната киселина с острото увреждане на бъбреците е демонстрирана за първи път при синдром на туморен лизис. Сега обаче е известно, че дори когато нивата на пикочна киселина не са достатъчно високи, за да предизвикат интраренално отлагане на кристали, това все пак може да доведе до остро увреждане на бъбреците [29]. Lapsia и сътр. извърши ретроспективно проучване на 190 следоперативни пациенти, сравнявайки честотата на остро увреждане на бъбреците при различни нива на серумна пикочна киселина. Те установиха, че нивата на пикочната киселина в серума ≥5,5 mg/dL, ≥6 mg/dL и ≥7 mg/dL са свързани с коефициенти на развитие на остра бъбречна травма от 4,4 (95% CI, 2,4 до 8,2), 5,9 (95 % CI, 3.2 до 11.3) и 39.1 (95% CI, 11.6–131.8), съответно. Въпреки това, много ниски нива на пикочна киселина (

), както и по-голяма продължителност на опората за механична вентилация (20,4 дни срещу 2,4 дни,) [30].

По същия начин Ejaz et al. извърши проспективно обсервационно проучване на 100 последователни пациенти след сърдечна хирургия, за да оцени за асоциирана серумна пикочна киселина с остро бъбречно увреждане (AKI). Нивата на серумна киселина в серума са измерени 24 часа след операцията. Като цяло 27% от пациентите са развили AKI без разлика в предоперативния eGFR. Няма статистическа разлика в средното намаление на средното артериално налягане между групата, която е развила АКИ и групата, която не е. Въпреки това, серумните нива на пикочна киселина 24 часа следоперативно се различават статистически значимо с отчетените нива на

mg/dL и mg/dL, съответно (). Освен това изследователите разделят пациентите на три групи въз основа на серумни нива на пикочна киселина от ≤4,53 mg/dL, 4,54–5,77 mg/dL и ≥5,78. Те открили, че честотата на AKI се е увеличила от най-ниския до най-високия тертил на нивото на серумната пикочна киселина: съответно 15,1%, 11,7% и 54,5% () [31].

И накрая, Ejaz et al. извърши двойно сляпо, плацебо контролирано рандомизирано проучване, за да прецени дали предоперативното лечение на хиперурикемия с расбуриказа би довело до намалена честота на остра бъбречна травма. В действителност, лечението с расбуриказа е довело до обща тенденция към намаляване на честотата на остро увреждане на бъбреците (7,7% срещу 30,8%). Тъй като обаче това беше пилотно проучване, стойността не беше статистически значима за общата популация. Въпреки това, при подгрупа пациенти с eGFR от 45 ml/min/1,73 m 2 или по-малко, лечението с расбуриказа е довело до статистически значимо намаляване на честотата на постоперативно остро бъбречно увреждане (0% спрямо 75%,) [32].

6. Заключение

Многобройни проучвания показват, че пикочната киселина е потенциален причинител на влошаване на бъбречната функция. Доказано е, че повишенията в нивата на пикочната киселина променят фундаменталната архитектура на бъбречната хистология и следователно са замесени както в острата, така и в хроничната бъбречна недостатъчност. Докато нивото на пикочна киселина е достатъчно доказано, че има пряка корелация с прогресиращо бъбречно заболяване, може ли то да се използва разумно като маркер на заболяването?

Като цяло остава предизвикателството, че значението на повишенията на пикочната киселина е трудно да се оцени при тези с хронично бъбречно заболяване, тъй като с намаляването на клирънса нивата на серумната пикочна киселина естествено се увеличават. Въпреки че може да липсват доказателства за лечение на асимптоматична хиперурикемия, хиперурикемията може да се използва като маркер на заболяването за потенциал за развитие на бъбречно заболяване в бъдеще, както и да се предскаже риск за пациент с бъбречно заболяване да се влоши бъбречната функция.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки