Хонг Сук Ко

Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж, университет Chung-Ang, Сеул, Корея.

Чий Йонг Ким

Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж, университет Chung-Ang, Сеул, Корея.

Уанг Сонг Рю

Катедра по вътрешни болести, Медицински колеж, университет Chung-Ang, Сеул, Корея.

Резюме

Заден план

Много експериментални и наблюдателни проучвания предполагат, че хормонозаместителната терапия (ХЗТ) при жени в постменопауза е кардиопротективна. Резултатите от рандомизирани контролирани проучвания са обезкуражаващи. Опитахме се да оценим влиянието на наднорменото тегло, чест рисков фактор за коронарна артериална болест, върху липидно-модифициращите ефекти на ХЗТ.

Методи

Общо 345 жени в постменопауза бяха разделени на 2 групи според индекса на телесна маса (ИТМ): контролната група; ИТМ 2 (n = 248) и групата с наднормено тегло; ИТМ≥25 Kg/m 2 (n = 97). Всички жени са получавали или 0,625 mg конюгиран конски естроген (CEE) (n = 139), CEE плюс 5 mg медроксипрогестерон ацетат (MPA) (n = 97) или CEE плюс 10 mg MPA (n = 109). Липидните профили са измервани преди и 12 месеца след ХЗТ.

Резултати

Както в контролната група, така и в групите с наднормено тегло, ХЗТ намалява нивата на липопротеините с ниска плътност (LDL-C) (p = 0,000 и p = 0,000 съответно) и нивата на липопротеин (a) [Lp (a)] (p = 0,000 и p = 0,000 съответно ) и повишени нива на липопротеин с висока плътност (HDL-C) (p = 0,000 и p = 0,002 съответно). Въпреки това, повишаването на нивото на HDL-C е по-високо в контролната група, отколкото в групата с наднормено тегло (17,5% срещу 10,4%, p = 0,015), и това е значително след корекция за промени в телесното тегло (p = 0,016). Няма разлика в намаляването на нивата на LDL-C (p = 0,20) и Lp (a) (p = 0,09) между двете групи.

Заключение

ХЗТ има по-неблагоприятни ефекти върху нивата на HDL-C при жени с наднормено тегло в постменопауза, отколкото при жени с нормално телесно тегло. Това откритие може да бъде частично свързано с липса на кардиопротективен ефект на ХЗТ при пациенти в менопауза с висок риск поради множество рискови фактори, включително затлъстяване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Много експериментални изследвания и популационни наблюдателни проучвания съобщават, че естроген-заместителната терапия (ERT) при жени в постменопауза е кардиопротективна1-4). Предлаганите механизми за този процес са модифициране на липидните профили, подобряване на ендотелиално зависимата вазореактивност, антиоксидантни ефекти и т.н.1, 2, 5-8). Ефектът на прогестерона все още се обсъжда. Въпреки че много доклади показват, че прогестеронът може да отмени полезните ефекти на естроген1, 8-11), няколко клинични проучвания предполагат, че комбинираната терапия с естроген/прогестерон може да бъде поне толкова ефективна, колкото ERT12, 13).

Първото рандомизирано контролирано проучване показва, че комбинираната терапия с естроген и прогестерон не намалява общата честота на коронарните сърдечни събития и увеличава степента на нежеланите ефекти на лекарствата при жени в постменопауза с коронарна артериална болест14). През първата година на проследяване се наблюдава значително увеличение от 52% на сърдечно-съдовите събития15). След средно 4,1 години проследяване това увеличение стана незначително. Предложени са няколко хипотези за обяснение на несъответствието между наблюдателни и рандомизирани проучвания. Те включват неадекватна продължителност на проследяването, неблагоприятните ефекти на прогестерона, напредналите възрасти на изследваните субекти и т.н.15, 16). Наскоро рандомизирано проучване за първична профилактика беше спряно рано поради малки, но последователни неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти от терапията с естроген и прогестерон при жени в постменопауза17).

Затлъстяването е един от класическите рискови фактори за атеросклероза18, 19). Има плейотрофни действия, като повишаване на кръвното налягане и атерогенни липопротеини, и инсулинова резистентност, водеща до метаболитен синдром при генетично чувствителни индивиди20). Насоки на панел за лечение на възрастни III на Националната образователна програма за холестерол наскоро подчертаха значението на метаболитния синдром и неговото управление чрез контрол на теглото и чрез други немедикаментозни методи21).

В това проучване се опитахме да оценим дали наднорменото тегло, чест рисков фактор за коронарна артериална болест, влияе върху ефекта на ХЗТ върху липидните профили при жени в постменопауза или не.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Проучете популацията и дизайна

Субектите на това проучване са били част от предишно контролирано от случая проучване за оценка на ефектите от хормонозаместителната терапия върху нивата на липидите и липопротеините според продължителността на лечението и андрогенните ефекти на прогестерона9). Общо 345 жени в постменопауза, които са били аменорейни в продължение на 1 година или повече без данни за гинекологични нарушения и/или които са имали фоликулостимулиращ хормон (FSH) над 20 mIU/L. Субекти със заболявания, които влияят на нивата на липидите, като захарен диабет, хронични чернодробни заболявания, инфекциозни заболявания или други ендокринни заболявания, бяха изключени. Никой не е получавал хормонални препарати или лекарства, които променят нивата на липидите преди или по време на проучването. Изследваните субекти бяха разделени на две групи според индекса на телесна маса (ИТМ): контролната група; ИТМ 2 (n = 248) и групата с наднормено тегло; ИТМ ≥ 25 Kg/m 2 (n = 97).

Всички жени са получавали или 0,625 mg конюгиран конски естроген (CEE) (n = 139), 0,625 mg CEE плюс 5 mg медроксипрогестерон ацетат (MPA) (n = 97) или 0,625 mg CEE плюс 10 mg MPA (n = 109). Лекарството се предписва циклично на всеки 30 дни. ЦИЕ се прилага от 1-ви до 25-ия ден и не се дава лекарство от 26-ия до 30-ия ден. MPA е добавен от 16-ия до 25-ия ден, когато е посочен.

Измервания

След гладуване през нощта се вземат кръвни проби. Общият холестерол, липопротеиновият холестерол с висока плътност (HDL-C), липопротеиновият холестерол с ниска плътност (LDL-C), липопротеиновият холестерол с много ниска плътност (VLDL-C), триглицеридите и липопротеините (a) [Lp (a)] са измерени преди и 12 месеца след прием на лекарства.

Общата концентрация на холестерол и триглицериди се определя по ензимния метод, като се използва автоматичен анализатор (Модел 7150, Hitachi, Naka, Япония). Концентрациите на HDL-C, LDL-C и VLDL-C се определят чрез електрофоретични методи, като се използва комплект за снабдяване с HDL холестерол (Helena Laboratory, Beaumont, TX). Липопротеините се разделят според тяхната електрофоретична подвижност върху целулозен ацетат в трис-барбитален буфер, рН 8,8 и фракциите се визуализират с производството на хинонеймин по ензимен метод. Относителният процент на всяка фракция се получава чрез сканиране в денситометър, оборудван с 500 или 505 nm филтър. Концентрациите на HDL-C, LDL-C и VLDL-C бяха изчислени чрез умножаване на всяко съотношение по общата концентрация на холестерол.

Концентрацията на Lp (a) се определя чрез имунорадиометричен анализ на 2 места, като се използва търговски комплект за радиоимуноанализ (Pharmacia, Uppsala, Швеция), както е описано по-горе9). Нивото на FSH беше измерено чрез имунорадиометричен анализ, използвайки комплект за радиоимуноанализ (Serono Diagnostic, Рим, Италия).

Статистика

маса 1

Изходни клинични и биохимични характеристики на субектите

наднормено

Средно ± SD, ИТМ, индекс на телесна маса; FBS, кръвна захар на гладно; ЦИЕ, конюгиран конски естроген; MPA, медроксипреогестерон ацетат.

Както се очаква, жените в постменопауза с наднормено тегло са имали по-високи нива на общ холестерол (p = 0,042), LDL-C (p = 0,025), VLDL-C (p = 0,000) и триглицериди (p = 0,000), отколкото жените с нормално тегло (Таблица 2 ). Няма разлика в нивата на HDL-C (p = 0,18) между двете групи. Нивото на Lp (a) е било по-ниско в групата с наднормено тегло, отколкото в контролната група с гранична значимост (p = 0,078).

Таблица 2

Промени в липидните профили след ХЗТ за 1 година според затлъстяването.

Средно ± SD, ХЗТ, хормонозаместителна терапия; HDL-C, липопротеин-холестерол с висока плътност; LDL-C, липопротеин-холестерол с ниска плътност; VLDL-C, липопротеин-холестерол с много ниска плътност

Ефект на ХЗТ в контролните групи и групите с наднормено тегло

Телесното тегло остава непроменено в контролната група (p = 0,50) и намалява в групата с наднормено тегло (p = 0,001) (Таблица 2). ХЗТ за 12 месеца понижава нивата на LDL-C (p = 0,000 и в двете групи) и Lp (a) (p = 0,000 и в двете групи), и повишени нива на HDL-C (p = 0,000 и p = 0,002 в контролата и групи с наднормено тегло съответно). Нивата на VLDL-C се увеличават в контролната група с гранична значимост (p = 0,074) и намаляват в групата с наднормено тегло (p = 0,005). В резултат на тези промени нивото на общия холестерол не се променя в контролната група (p = 0,42) и намалява в групата с наднормено тегло (p = 0,000). Нивата на триглицеридите се увеличават в контролната група (p = 0,019) и намаляват в групата с наднормено тегло (p = 0,029).

След ХЗТ в продължение на 12 месеца, всички липидни профили с изключение на HDL-C са сходни между двете групи. Нивата на HDL-C са по-ниски в групата с наднормено тегло, отколкото в контролната група (p = 0,000).

Разлики в промяната на липидните профили след ХЗТ според затлъстяването

Повишаването на нивата на HDL-C е значително по-изразено в контролната група, отколкото в групата с наднормено тегло (0,31 ± 0,41 срещу 0,17 ± 0,55 mmol/L, p = 0,015) (Таблица 3, Фигура 1). Тази разлика остава значителна дори след коригиране за промени в телесното тегло (p = 0,016). Няма значителни разлики в намаленията на нивата на LDL-C между двете групи (0,36 ± 0,56 срещу 0,46 ± 0,68 mmol/L, p = 0,20). Намаляването на нивата на LDL-C също е незначително след коригиране за промени в телесното тегло (p = 0,25). Различията в промените в общия холестерол, триглицеридите и нивата на VLDL-C са значителни (p = 0,001, p = 0,002 и p = 0,001 съответно). Наднорменото тегло имаше граничен ефект върху намаляването на нивата на Lp (a) (11,8 ± 15,7 срещу 9,3 ± 15,4 mg/dL, p = 0,090).

Затлъстяването силно предсказва по-високата честота на коронарна артериална болест, инсулт и смъртност17, 18). Затлъстелите хора могат да имат други рискови фактори, включително високо кръвно налягане, дислипидемия и инсулинова резистентност19). Самото затлъстяване без тези рискови фактори е с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания. Голяма част от пациентите с коронарна артериална болест имат наднормено тегло като един от рисковите фактори. В това проучване липидните профили при жени с наднормено тегло са подобни на наблюдаваните в предишни доклади, по-високи нива на общ холестерол, LDL-C, VLDL-C и триглицериди. За разлика от предишните резултати, няма разлика в нивата на HDL-C между контролните и групите с наднормено тегло. Това откритие може да бъде обяснено частично с изключването на пациенти със захарен диабет при субекти. Всъщност нивата на кръвната захар на гладно са сходни между двете групи.

Затлъстелите жени в постменопауза имат по-високи нива на естрон, отколкото слабите жени, тъй като естронът се произвежда чрез ароматизиране от андроген в периферната мастна тъкан30, 31). Ефектите на ендогенния естроген върху липидните профили са противоречиви при мъжете и жените32-35). Ендогенният естроген обаче се свързва отрицателно с нивата на LDL-C и положително с нивата на HDL-C при жени в постменопауза34, 35). Следователно, нивата на HDL-C при жени в менопауза могат да се определят от сложното взаимодействие на ендогенните нива на естроген и самото затлъстяване. В един доклад намаляването на теглото при затлъстелите мъже повишава нивата на HDL-C и, за разлика от тях, намалява нивата на HDL-C при затлъстели жени36). В това проучване базовите нива на HDL-C са сходни между двете групи. Тази констатация може да е резултат от комбинацията от понижаващия HDL-C ефект на самото наднормено тегло17-19) и повишаващия HDL-C ефект на високите нива на естрон при жени с наднормено тегло30, 31).

Има само едно напречно сечение, което сравнява ефектите на ХЗТ върху липидните профили между жени в постменопауза със и без затлъстяване37). Потребителите със затлъстяване на ХЗТ са имали нива на HDL-C, подобни на тези при затлъстели никога потребители и бивши потребители с наднормено тегло. Въпреки това, доколкото ни е известно, досега не са докладвани контролирани от случая проучвания. В това проучване ефектите на ХЗТ върху нивата на HDL-C са различни при групите с наднормено тегло и контролната група. Въпреки че нивата на HDL-C се увеличават и в двете групи, степента на повишаване е по-ниска при жените с наднормено тегло, отколкото при жените с нормално тегло (10,4% срещу 17,5%, p = 0,015). Тази разлика е значителна, дори след корекция за промени в телесното тегло през периода на проследяване (p = 0,16). Промените в нивата на LDL-C са сходни между двете групи.

Ефектите на екзогенния женски полов хормон върху нивата на HDL-C могат да бъдат отслабени при жени с наднормено тегло в постменопауза от техните по-високи нива на ендогенни естрони, което води до относително по-високи базални нива на HDL-C. С прилагането на екзогенни женски полови хормони ефектите от ендогенния естроген могат да бъдат елиминирани и ефектите от наднорменото тегло да станат доминиращи. В това проучване проследяващите нива на HDL-C са били по-високи в контролната група, отколкото в групата с наднормено тегло. Ние обаче не можахме да стигнем до това заключение, тъй като не измерихме нивата на женските полови хормони и не можахме да анализираме връзката между ендогенните женски полови хормони и липидните профили. За потвърждаване на тази хипотеза ще са необходими допълнителни проучвания.

При мъжете както LDL-C, така и HDL-C са силни и независими предиктори за коронарна артериална болест. HDL-C обаче играе по-важна роля за развитието на коронарна артериална болест при жените38). Нивото на HDL-C е най-мощният предиктор за сърдечно-съдова смърт, с изключение на възрастта в последващото проучване на Липидната изследователска клиника38). Общият холестерол значително увеличава риска само при много високи нива. LDL-C е по-малко мощен предиктор от HDL-C или дори не е значителен независим фактор при жените38). Следователно, по-малкото повишаване на нивото на HDL-C при жени с наднормено тегло може да намали кардиопротективните ефекти на ХЗТ в сравнение с жените с нормално телесно тегло. Като се има предвид честата връзка на наднорменото тегло с пациенти с висок риск от развитие на коронарна артериална болест, това явление може да бъде частично свързано с липсата на кардиопротективни ефекти на ХЗТ в проучвания за първична и вторична профилактика.

В това проучване общото ниво на холестерола намалява само при жените с наднормено тегло. Това намаление обаче не се дължи на намаляването на нивата на LDL-C, а поради по-малкото повишаване на нивата на HDL-C и по-голямото намаляване на нивата на VLDL-C. Промените в нивата на VLDL-C и триглицеридите са в противоположни посоки между двете групи, като се увеличават в контролната група и намаляват в групата с наднормено тегло. Това откритие може да се обясни частично с намаляването на телесното тегло в групата с наднормено тегло. Заместителната терапия с естроген при жени в менопауза увеличава нивата на VLDL, което води до повишаване на нивата на VLDL-C и триглицеридите. Тези увеличения обаче не се дължат на атерогенен липопротеин, малък плътен VLDL, а на голям VLDL с ниска плътност. Все още не е установено клиничното значение на повишените нива на VLDL и триглицеридите при ХЗТ8). Следователно не смятаме, че тези разлики могат значително да повлияят на кардиопротективните ефекти на ХЗТ.

За разлика от другите липиди и липопротеини, нивата на Lp (a) разкриват тенденция да бъдат по-ниски в групата с наднормено тегло в сравнение с контролната група с гранична значимост (p = 0,078). Нивата на Lp (a) се определят главно от генетичния произход и не се влияят от затлъстяването39). Само няколко лекарства като ниацин и ХЗТ могат да намалят нивата на Lp (a) 9, 39). Така че ниските нива на Lp (a) при жени с наднормено тегло в постменопауза могат да се обяснят с високи нива на естрон, както е описано по-горе.

Има няколко ограничения на това проучване. Ретроспективно повторно анализирахме данните от предишно контролирано от случая проучване. Това проучване е проведено с избрана популация от един център. Следователно може да е необходимо проспективно проучване, включващо общата популация, за да се потвърдят резултатите. Предполагаме възможността ендогенният естроген да обясни различните ефекти на ХЗТ върху нивото на HDL-C между контролните и групите с наднормено тегло. Ние обаче не измервахме нивата на женските полови хормони. За потвърждаване на нашата хипотеза ще са необходими допълнителни проучвания.

В заключение, ХЗТ при жени с наднормено тегло в постменопауза е по-малко ефективен при повишаване на нивата на HDL-C, отколкото при жени в постменопауза с нормално телесно тегло. Тъй като пациентите с коронарна артериална болест често имат наднормено тегло, благоприятните ефекти на ХЗТ върху липидните профили при жени с наднормено тегло в постменопауза може да не са достатъчни за преодоляване на неблагоприятните ефекти. Това откритие може частично да обясни липсата на кардиопротективни ефекти на ХЗТ при рандомизирани проучвания за превенция.