диагностиката


Мария Е. КРЕЙГ,MBBS докторска степен
FRACP MMed (ClinEpid)
Институт по ендокринология
и Диабет, The Children’s
Болница в Westmead
Дисциплина на педиатрията и
Детско здраве, Университет в
Сидни, Австралия
Училище за жени и
Детско здраве, Университет
на Нов Южен Уелс
АВСТРАЛИЯ

Моногенен диабет:
напредък в диагностиката
и лечение

Хетерогенността на диабета е добре установена, с описанието преди повече от 40 години на подгрупа от лица, които имат лека, фамилна форма на диабет, представена през юношеството или ранната зряла възраст. 1,2 Тъй като болестта клинично наподобява неинсулинозависим диабет, който обикновено се среща при възрастни възрастни, подтипът е известен като „диабет с младежки зрелост” (MODY). 2 Силната фамилна природа, с автозомно доминиращо наследяване, предполага генетична основа за MODY, въпреки че минаха няколко години преди да бъдат открити едногенните мутации, които причиняват различните форми на моногенен диабет. Към днешна дата са идентифицирани повече от 20 различни генетични подтипа на моногенния диабет, с променливи фенотипове и модели на наследяване. В рамките на семействата наследството може да бъде изразено като доминираща, рецесивна или неменделова черта или може да се прояви като de novo мутация. Генетичната диагноза има важни клинични последици, тъй като може значително да повлияе на управлението на засегнатия индивид, давайки възможност за прогнозиране на хода на заболяването и насочване на подходяща терапия.

Епидемиология на моногенния диабет

Моногенният диабет представлява приблизително 1% до 5% от случаите на педиатричен диабет, 7-10, въпреки че установяването на случая зависи от осъзнаването на потенциалната диагноза и наличието на генетични тестове. Докато повечето деца с генетично доказан моногенен диабет преди това са били неправилно диагностицирани като диабет тип 1 или по-рядко, тип 2, 11 повишената информираност и наличност на генетични тестове вероятно ще имат подобрена диагноза и следователно точността на по-новите оценки на разпространението. 8,12

Сред възрастните има относителна оскъдност на данните, изследващи епидемиологията на моногенния диабет. В проучване на Обединеното кралство сред млади възрастни, диагностицирани с диабет преди 45-годишна възраст, делът на MODY (3%) 13 е подобен на педиатричните проучвания. Всички са имали мутации в гена на хепатоцитен ядрен фактор 1 α (HNF1A) (HNF1A-MODY), което предполага разпространение на популация от 84 случая на милион (95% доверителен интервал [CI], 31-136). Авторите екстраполираха, че във Великобритания има поне 5000 случая на HNF1A-MODY, от които 90% не са диагностицирани. При жените с гестационен захарен диабет разпространението на мутациите в глюкокиназа (GCK-MODY) е приблизително 0,5% до 1%. 14,15

Кога да помислим за моногенен диабет

Повечето случаи на моногенен диабет се представят като изолиран диабет и поради това често се диагностицират погрешно като диабет тип 1 или тип 2. Диагнозата моногенен диабет трябва да се има предвид при хора с диабет, които имат нетипично представяне, по-специално, ако има една или повече от следните характеристики:

(i) Диабет, проявяващ се преди 6-месечна възраст (тъй като диабет тип 1 е изключително рядък в тази възрастова група);
(ii) Силна фамилна анамнеза за диабет (например при един родител и други роднини от първа степен);
(iii) Диабет с отрицателни автоантитела (особено ако се измерва при диагностициране на диабет);
(iv) Запазена функция на β-клетките, с ниски нужди от инсулин и откриваем с-пептид (в кръв или урина) 5 или повече години след поставяне на диагнозата;
(v) Липса на класически характеристики на диабет тип 2 (затлъстяване, инсулинова резистентност/acanthosis nigricans, високорискова етническа група);
(vi) Леко гладуване, непрогресивна хипергликемия;
(vii) Диабет, свързан с екстрапанкреатични характеристики (като бъбречни кисти или глухота)

Тези характеристики не трябва да се разглеждат изолирано, тъй като клиничният фенотип може да варира в рамките и между различните форми на MODY и може да има припокриване с характеристиките на диабет тип 1 и тип 2. По-специално, докато по-голямата част от хората с MODY не са със затлъстяване, наличието на затлъстяване не изключва диагнозата MODY. Както затлъстяването, така и хиперинсулинемията са наблюдавани при хора с различни форми на MODY. 16.

Класификация на моногенния диабет

Двете основни форми на моногенния диабет са неонатален захарен диабет (NDM) и диабет с младост (MODY). Различните форми на моногенния диабет също могат да бъдат класифицирани според техните основни патогенни механизми: генетични дефекти на развитието на панкреаса, β-клетъчна функция, инсулиново действие и β-клетъчно унищожаване. Мястото на действие на тези мутации се локализира в ядрото, клетъчната мембрана, цитоплазмата, лизозомата, ендоплазмения ретикулум или митохондриите. 17 В допълнение, различни генетични синдроми са свързани с диабет или тежка инсулинова резистентност (IR). Често срещаните форми на моногенен диабет, които обикновено се срещат по време на юношеството или зрелостта, са показани в Таблица I (стр. 100); подтиповете, които присъстват по време на неонаталния период или кърмаческа възраст, са показани в Таблица III (стр. 102), а IR синдромите в Таблица II (стр. 101). Поради по-голямото разпространение на MODY в сравнение с NDM, първото ще бъде разгледано първо.

Зрелостният диабет на младите

Три гена са отговорни за повечето случаи на MODY (GCK, HNF1A и HNF4A) (Таблица I), докато мутациите в разнообразен набор от гени причиняват по-редки форми на автозомно доминиращ диабет. Основните подтипове на MODY се различават според типичната възраст на поява, гликемичен модел и лечение. Въпреки че повечето форми се наследяват като доминираща черта, спорадичните de novo мутации в редица гени могат да причинят моногенен диабет. 18.

♦ Глюкокиназни генни мутации (GCK-MODY, MODY2)
Ензимът глюкокиназа е β-клетъчен глюкозен сензор; той катализира фосфорилирането на глюкозата (първата стъпка в гликолизата) и следователно има ключова роля в регулирането на метаболизма на глюкозата. Глюкокиназата се експресира в черния дроб и β клетките; скоростта на метаболизма на глюкозата в тези тъкани е функция от активността на ензима. Хетерозиготни инактивиращи мутации в GCK водят до дефицит на глюкокиназа, което води до повишен праг на глюкоза за секреция на инсулин и лека непрогресивна хипергликемия. Въпреки че присъства при раждането, хипергликемията често се открива случайно по-късно в живота. Засегнатите индивиди са асимптоматични, тъй като леката хипергликемия не причинява осмотични симптоми. Не е необичайно родител или роднини да бъдат недиагностицирани или погрешно диагностицирани с диабет тип 2.


Таблица I. Класификация и клинични особености на моногенния диабет с поява в юношеска или зряла възраст.

GCK-MODY е най-често срещаният подтип на моногенния диабет в детската популация. 8 Глюкозата в кръвта на гладно обикновено е в диапазона на нарушената глюкоза на гладно (5.6-6.9 mmol/L) и обикновено има малко нарастване на кръвната глюкоза (19 Гликираният хемоглобин (HbA1c) е леко повишен, но обикновено под 7.5%, докато е свободен мастните киселини (FFAs) са намалени, 20 което предполага, че има механизъм на компенсация на повишена чувствителност към инсулин в условията на хипергликемия и намалена секреция на инсулин. Това контрастира с диабет тип 2, където FFAs обикновено са повишени. Измерване на глюкозата на гладно при родителите може да предостави допълнителни доказателства за диагнозата и да подкрепи генетичното тестване.

Тъй като хипергликемията е лека и не прогресираща, GCKMODY рядко се свързва с клинично значими съдови усложнения на диабета. 21 Лечение не се изисква, освен по време на бременност, когато се препоръчва лечение с инсулин, ако плодът не наследява GCK мутацията. 22.

HNF1A-MODY (MODY3) и HNF4A-MODY (MODY1)

Хетерозиготните мутации в HNF1A са най-честата причина за фамилен симптоматичен моногенен диабет, 9,10,18, докато хетерозиготни мутации HNF4A са много по-редки. Както при HNF1A-, така и при HNF4A-MODY, нарушеният глюкозен толеранс обикновено се проявява по време на юношеството или ранната зряла възраст. В ранните стадии на заболяването кръвната глюкоза на гладно може да е нормална, но има голямо нарастване на кръвната глюкоза (> 5 mmol/L) след хранене или 2 часа по време на OGTT. С напредването на заболяването пациентите стават симптоматични (с полиурия, полидипсия) и развиват хипергликемия на гладно, но кетозата е рядка поради постоянна остатъчна секреция на инсулин. Хората с мутации в HNF1A са изложени на висок риск от развитие на MODY; 63% от хетерозиготите ще развият диабет до 25-годишна възраст, а мнозинството (96%) до 55 години. 23.

Хетерозиготни индивиди с R76W мутация в HNF4A могат също да развият атипична форма на ренотубуларен синдром на Fanconi с хиперкалциурия и нефрокалциноза. 24 Рискът от хронични усложнения на диабета е висок и е свързан с гликемичния контрол. Честотата на микроваскуларните усложнения (ретинопатия, нефропатия, невропатия) е подобна на тази при пациенти с диабет тип 1 и тип 2 и мутациите на HNF1A са свързани с повишен риск от сърдечно-съдова смъртност. 26 Пациенти с MODY поради мутации на HNF1A и HNF4A могат първоначално да бъдат лекувани с диетична модификация, въпреки че в крайна сметка ще се нуждаят от фармакологично лечение, тъй като гликемичният им контрол се влошава с течение на времето. Сулфонилурейните препарати са първа линия на лечение, тъй като те могат да започнат с ниска доза (една четвърт от нормалната начална доза при възрастни), за да се избегне хипогликемия. При условие, че не развият значителна хипогликемия, пациентите могат да бъдат поддържани на ниски дози сулфонилурейни продукти в продължение на десетилетия. 27 Неотдавнашно рандомизирано контролирано проучване, сравняващо агонист на подобен на глюкагон пептид (GLP-1) със сулфонилурейно производство, показа по-ниска глюкоза на гладно при тези, лекувани с агонист на GLP-1. 28


Таблица II. Класификация на синдромите на тежка инсулинова резистентност (IR).

Генетични синдроми, свързани с диабет

Редица генетични синдроми могат да бъдат свързани с инсулинова резистентност и диабет тип 1 или тип 2, включително синдром на Търнър, синдром на Prader-Willi, синдром на Klinefelter, синдром на Даун и атаксия на Friedreich. 29 Тези състояния не се обсъждат допълнително, докато някои от редките моногенни разстройства, свързани със сложни синдроми, са обобщени в таблица II. Синдромите могат да се появят по-рано като NDM или по-късно в живота. Въпреки че първоначално може да се използва лечение с диетична модификация и перорални агенти, обикновено е необходимо инсулин в крайна сметка за повечето от тези нарушения. Въпреки че тези състояния представляват като цяло малка част от диабета като цяло, важно е да се разгледа възможността за моногенно разстройство, когато диабетът е свързан с мултисистемни екстрапанкреатични характеристики.

Митохондриален диабет

Най-честата форма на митохондриален диабет се причинява от m.3243A> G мутацията в митохондриалната ДНК. Появата на диабет обикновено е коварна, но приблизително 20% от пациентите имат остра форма, дори при диабетна кетоацидоза. 30 Диабетът обикновено се проявява в зряла възраст, въпреки че може да се появи през детството и юношеството. Диабетът с ранно начало е свързан с мутацията m.3243A> G и може да бъде характеристика на мултиорганни заболявания като синдром на Kearns-Sayre (офталмоплегия, дегенерация на пигментация на ретината, кардиомиопатия, глухота), MELAS синдром (миопатия, енцефалопатия, млечна ацидоза и инсулт) и синдром на мозъка-панкреас на Пиърсън. Проникването е високо, като повечето носители на мутации развиват диабет на възраст 70 години. Засегнатите жени винаги предават мутацията, но могат да бъдат незасегнати, докато мъжете не. Първоначалната терапия може да бъде с диета или перорални хипогликемични средства, но обикновено се изисква инсулин в рамките на месеци или години. Метформин трябва да се избягва, тъй като пречи на митохондриалната функция и може да предизвика епизоди на лактатна ацидоза.


Таблица III (горе и вдясно). Класификация и клинични особености на моногенния диабет с поява при новородени и ранно детство.

Неонатален диабет

♦ Неонатален диабет поради INS мутации
Хетерозиготни кодиращи мутации в препроинсулиновия ген (INS) са втората най-честа причина за PNDM след мутациите на KATP канала. Мутацията обикновено води до неправилно сгъната проинсулинова молекула, която се улавя и се натрупва в ендоплазмения ретикулум, което води до стрес на ендоплазмен ретикулум и апоптоза на β-клетки. 37 Подобно на кърмачета с мутации на KATP канал, вътрематочното забавяне на растежа е типично; обаче, диабетът се проявява в малко по-късна възраст при тези с INS мутации и те не развиват неврологични характеристики като пряка последица от мутацията.

♦ Диабет при новородени поради мутации на GCK
Мутациите в GCK са отговорни за приблизително 2% до 3% от случаите на PNDM като цяло. 31 За разлика от асимптоматичния фенотип на CGK-MODY, дължащ се на хетерозиготни GCK мутации, хомозиготни или съставни хетерозиготни мутации пречат на β клетките да секретират инсулин в отговор на хипергликемия. Диагнозата трябва да се обмисли при новородени, които развият диабет през първите няколко дни от живота, чиито родители имат асимптоматична лека хипергликемия (и приютяват хетерозиготни мутации в GCK). За разлика от мутациите на KCNJ11 и ABCC8, пациентите не реагират на терапия със сулфонилурейни продукти и се изисква лечение през целия живот с инсулин.

♦ Други причини за неонатален диабет
Клиничните характеристики на други причини за неонатален и начален диабет са показани в таблица III. Освен KATP– канал NDM, всички други причини трябва да се лекуват с подкожен инсулин. Пациентите с панкреатична аплазия/хипоплазия също се нуждаят от екзокринни панкреатични добавки.

♦ Лечение на неонатален диабет
Първоначалното лечение на NDM включва метаболитна стабилизация (тъй като в много случаи се наблюдава тежка дехидратация, неуспех в процъфтяването и диабетна кетоацидоза). Инсулиновата терапия трябва да започне първоначално и пробата да се изпрати за молекулярно генетична диагностика възможно най-скоро. Много лаборатории ще осигурят бърз резултат (в рамките на 1 до 2 седмици) по отношение на това дали бебето има мутация в KCNJ11 или ABCC8, като в този случай трябва да се започне терапия с високи дози сулфонилурейни продукти.

По-голямата част (90%) от пациентите с мутации на KATP канали могат да бъдат прехвърлени от инсулин към сулфонилурейна терапия. Необходимите дози са високи (на база mg/kg телесно тегло) в сравнение с възрастни с диабет тип 2. Типичната доза е 0,5-1,0 mg/kg/ден глибенкламид, въпреки че може да са необходими по-високи дози. Основните странични ефекти са хипогликемия, преходна диария и оцветяване на зъбите. Сулфонилурейните лекарства могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и има някои доказателства, че терапията със сулфонилурея може частично да подобри свързаните неврологични симптоми 38; поради тази причина по-високият диапазон на дозовата скала се препоръчва за пациенти със синдром на DEND или iDEND. За TNDM се препоръчва много по-ниска начална доза глибенкламид (0,05 mg/kg/ден); често е необходимо изтъняване нагоре или надолу и в крайна сметка терапията ще бъде прекратена, тъй като TDNM решава. Пациентите с NDM, дължащи се на мутации на INS, не реагират на терапия със сулфонилурея и поради това се изисква инсулинова терапия.

Моногенни синдроми на инсулинова резистентност

Редките моногенни форми на тежък IR също могат да причинят диабет, въпреки че диабетът е по-рядко срещан, отколкото при моногенните разстройства, водещи до β-клетъчна недостатъчност, особено преди началото на пубертета. Класифицирани според тяхната патофизиология, има три широки групи IR: първични инсулинови сигнални дефекти, IR вторични спрямо аномалии на мастната тъкан и IR като характеристика на сложни синдроми, включително диабет, свързан с цилиопатия. 39 Генетичните, клиничните и биохимичните характеристики на нарушенията в рамките на тези три групи са показани в таблица II.

Характеристиките на IR синдромите включват умерена до тежка акантоза нигриканс, свързана със значително повишени серумни концентрации на инсулин или високи нужди от инсулин при тези с диабет, при липса на значително затлъстяване. Пациентите често присъстват по време на юношеството с овариален хиперандрогенизъм, което води до пристрастие между половете в диагнозата. Променливи други клинични характеристики могат да помогнат за насочване на специфични генетични тестове (вж. Таблица II).

Основата на терапията за липодистрофия включва диетични съвети с нискомаслена, понякога хипокалорична диета, с цел подобряване на метаболитните нарушения. При частична липодистрофия инсулиновите сенсибилизатори като метформин и глитазони могат да бъдат ефективни. Рекомбинантен лептин се използва за лечение на пациенти с тежка вродена липодистрофия. 40

Изследване на моногенния диабет - обосновка

Заключения

Напредъкът в молекулярната генетика допринесе за разкриването на хетерогенността на диабета и идентифицирането на клинично различни подгрупи. Въпреки че сегашното ни разбиране е, че моногенният диабет допринася за не повече от 5% от случаите на диабет като цяло, клиничните последици от диагнозата за индивида и неговото семейство подкрепят използването на генетични тестове в конкретни случаи. По-специално, липсата на класически характеристики на диабет тип 1 или тип 2, ранно начало на заболяването преди навършване на 6-месечна възраст и наличие на екстрапанкреатични характеристики налагат разглеждане на генетична форма на диабет. Внимателното характеризиране на фенотипа е важно за насочване на тестването на специфични гени. ■

Ключови думи: с-пептид; семейни; глюкокиназа; чернодробен ядрен фактор; инсулин; МОДИ; моногенен диабет; неонатален диабет; сулфонилурея