Джон Дж. Медина, д-р

Тази статия очертава неописан досега механизъм за разбиране на молекулярните връзки между хипоталамуса и диетите с високо съдържание на мазнини. Намекват ли и за създаването на хапче за мазнини?

връзка

Докато прочетете това, повечето от вашите пациенти ще са правили и нарушавали многократно своите новогодишни решения и причината е добре известна, най-вече заради предмета си: загуба на тегло. Повече от 85% се обещават да направят промени в начина на живот, много от които включват ангажимент за отслабване. Въпреки че създаването на резолюция се оказа най-мощната стратегия за отслабване, много от тях все още се провалят. "Ако можеха да направят само хапче за мазнини!" е вик, чут около Нова година от много американци с наднормено тегло, които се оценяват на две трети от сегашното население.

За съжаление те не са на път да получат своето фармакологично желание, тъй като ние не сме близо до това да направим лекарство, гарантирано да стопи килограмите. И все пак има всички основания да бъдем оптимисти, че в крайна сметка човек може да стане достъпен.

Тук обсъждам обещаваща констатация: откриването на механизъм, който прави бозайниците устойчиви на наддаване на тегло дори и при диета с високо съдържание на мазнини. За да разберем този напредък, не е изненадващо, че ще прегледаме някои основни биологии на хипоталамуса и ще обсъдим взаимодействията на 2 много интересни молекули - протеин, наречен синаптотагмин 4 (Syt4) и може би най-известният в света неапептид, окситоцин. Чувствайте се свободни да преминете към раздела „Данните“, ако паравентрикуларният хипоталамус и независимият от калций пресинаптичен везикулен синтез са работещи части от вашия речник.

Преглед: хипоталамусът и 2 молекули

Както знаете, хипоталамусът участва в регулирането на телесното тегло. Специфични колекции от неврони в този мултиталентен регион са домакин на озадачаващ брой метаболитни вериги за обратна връзка, посредничащи за техните ефекти върху поддържането на теглото ни чрез освобождаването на специфични невротрансмитери. Тези специфични за апетита региони включват паравентрикуларния хипоталамус и супраоптичното ядро, като и двете отделят окситоцин.

През годините окситоцинът получава много преса, привличаща вниманието на обществото поради участието си в социалното познание. Доказано е, че медиира чувството на доверие у бозайниците, вариращо от полевки до младоженци. Но окситоцинът участва и в контракциите на матката при раждащите майки (лекарството питоцин е синтетична форма на окситоцин) и в рефлекса на отпускане при кърмещите. Тази известна молекула предизвиква Нобелова награда за химия за Винсент дю Виньо от 1955 г.

През последните години този универсален полипептид е замесен в затлъстяването, поне в модели на мишки. Ключовото откритие е, че намаляването на експресията на окситоцин води до дебели животни. Механизмът включва проекция на обратна връзка, най-вече от паравентрикуларния хипоталамус обратно към задния мозък. Това е голяма работа, защото тази нервна магистрала участва в регулирането на размера на храненето. Дори напоследък е показано, че невроните, които секретират окситоцин, също експресират ензим, направен от вариант на ген, наречен FTO. За първи път изолиран от група изследователи, заинтересовани от захарен диабет тип 2, този вариант е положително корелиран с човешкото затлъстяване. Хората с 2 копия на този алел имат почти 2 пъти по-висок процент на затлъстяване от тези, които не го правят.

Друга молекула, която трябва да прегледаме, е Syt4. За да опишем функцията на този протеин при затлъстяване, трябва накратко да прегледаме секреторните механизми, които водят до освобождаване на невротрансмитери, процес, при който семейството на молекулите синаптотагмин е дълбоко заплетено.

Както може би знаете, невротрансмитерите се съхраняват в облицовани с мазнини везикули, локализирани на 2 места в пресинаптичните неврони. Някои са в така наречените активни зони, близо до клетъчната мембрана, където в крайна сметка ще настъпи освобождаване. Много от тях се съхраняват непосредствено зад тези зони, задържани на място от протеиново скеле, чиито компоненти се наричат ​​заедно мембранни протеини, свързани с везикули.

Освобождаването на невротрансмитер се случва, когато везикулите в активната зона се сливат с пресинаптичната мембрана и изхвърлят съдържанието им в синапса. Това сливане, предизвикано от приток на калций, се медиира чрез група протеини, наречени общо синтезен комплекс. Важен член на този комплекс е синаптотагминът, чиято работа е да усеща калций и да стимулира последните няколко стъпки от освобождаването на невротрансмитер. Без синаптотагмин не би имало отделяне на невротрансмитер.

Syt4 е един от членовете на семейство синаптотагмин протеини, но това е черната овца на клана. Syt4 не може да усети калций и в резултат на това регулира надолу синаптичното освобождаване на невротрансмитери. Тази инхибираща функция ще се окаже важен компонент в нашата история за затлъстяването (повече за това след минута).

Още преглед: приказка за 2 технологии

За да разберем данните за затлъстяването, трябва да прегледаме не само молекулите, но и как са били използвани в лабораторията. Първият е свързан със стар и утвърден протокол за генно инженерство, известен като технология „нокаут”. Без да се затъвате в детайлите, възможно е да се създадат лабораторни животни (мишки), които са напълно нормални във всяко отношение, с изключение на едно: специфичен ген е избит от хромозомния им комплемент. Ако приемем, че животните могат да оцелеят без гена, функцията на ДНК може да бъде изведена просто чрез изследване на аномалията, която животното представя. Възможно е да се създадат животни, на които липсват един или двата гена. В нашата история и двете копия на Syt4 са нокаутирани, създавайки животно, наречено „syt4−/syt4−.“

Втората част от технологията включва още един преглед на основната ви курсова работа по молекулярна биология. Спомняте си, че повечето гени имат превключвател за включване/изключване. Този превключвател, само специализиран участък от ДНК (обикновено в главата на гена), се нарича промотор. Ако искате да експресирате окситоцин, ще трябва да включите промотора на окситоцин, а ако искате да експресирате Syt4, ще трябва да включите Syt4s. Ако искате да включите Syt4, като използвате сигнали, които обикновено подбуждат експресия на оксито-цин, ще трябва да направите размяна. Просто зашиване на промотора на окситоцин върху структурния ген на Syt4, след което въвеждането на този модифициран ген във всяка клетка, която ви интересува, ще свърши работа. Вмъкването често се извършва чрез зареждане на хибридната конструкция върху вирус, след което се позволява на вируса да зарази клетката. Сигналите, които обикновено движат експресията на окситоцин, също могат да управляват Syt4. (Вижте Фигура за повече подробности.)

Информацията

Имайки предвид тези предишни коментари, ние сме готови да обсъдим констатациите. Има 5 наблюдения, които съставляват по-голямата част от работата. 1

Наблюдение 1: първи улики. Тази история започва от асоциативен намек: изследователите забелязват, че специфичните хипоталамусни неврони са пълни с протеини Syt4 при диви животни и те имат доста елитна специална компания. Syt4 е колокализиран изключително с неврони, които експресират окситоцин. Този профил на експресия беше толкова специфичен (напр. Syt4 не беше експресиран в съседни неврони, експресиращи молекули, свързани с окситоцин като вазопресин) и ролята на окситоцина в наддаването на тегло беше толкова добре установена, че беше изкушаващо да се изследва ролята на Syt4 при затлъстяването. За щастие на нашата история, изследователите се поддадоха на изкушението.

Наблюдение 2: функционални улики, част 1. Но дали тази асоциация означава нещо функционално? Най-простият експеримент при изследване на затлъстяването е да се хранят мишки с високо съдържание на мазнини, след което да се види какво се случва с мозъка им. Точно това направиха изследователите. Те потърсиха промени в моделите на експресия на Syt4 при наличието на такава калорична експозиция в тези окситоцин-хипоталамусни клетки и удариха мръсотия от заплащането. Syt4 наистина е бил повишен в миши хипоталамус с въвеждането на обогатената храна.

Наблюдение 3: функционални улики, част 2. Ами ако мишките не са имали Syt4? Това би ли ги направило устойчиви на мазнини? След това изследователите създадоха syt4−/syt4 − нокаутиращи животни. След това тези животни бяха хранени с високомаслена диета, която кара повечето мишки да затлъстяват. Изследователите отново удариха мръсната заплата и с отрицателен резултат. Тези животни не затлъстяват, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини. Всъщност бяха напълно защитени! Всъщност изглежда, че Syt4 играе важна роля в способността на обогатената храна да прави животните дебели.

Наблюдение 4: роля на окситоцин, част 1. Ами този досаден окситоцин? Използвайки технологията за размяна на промотор, изследователите са направили структурен ген Syt4 с промотор на окситоцин. Това доведе до превръщането на гена в чувствителен към окситоциновите сигнали, свръхекспресирайки Syt4. След това изследователите са използвали вирус, за да доставят конструкцията на окситоциновите неврони при нокаутираните животни и неинженерираните контроли. Независимо от генетичния произход, свръхекспресията на Syt4 води до увеличаване на телесното тегло. Изследователите биха могли да обърнат защитните ефекти на syt4−/syt4 − животните. Всъщност те биха могли да включат и изключат ефекта като крушка.

Наблюдение 5: роля на окситоцин, част 2. Горните експерименти могат да се направят поради друго наблюдение по отношение на окситоцина: по-рано беше забелязано, че нокаутиращите мишки Syt4 имат повишени нива на окситоцин в сравнение с контролите. Всъщност, когато изследователите дадоха на тези нокаутиращи мишки диета с високо съдържание на мазнини, серумните нива на окситоцин бяха почти утроени в сравнение с контролите.

„Нормалната“ работа на Syt4 ли беше да предотвратява отделянето на окситоцин? Като се има предвид естествената му (макар и необичайна) инхибираща роля, това би имало голям смисъл. Чрез друга сложна поредица от експерименти изследователите откриха точно това. Дневната работа на Syt4 може да бъде да предотврати отделянето на окситоцин в хипоталамуса. Може би това е една от причините, поради които 2-те молекули са колокализирани. За да покажат това по най-елегантен начин, изследователите дадоха на нокаутиращите животни лекарство, което може да блокира действието на окситоцин (рецепторен антагонист). За радост на изследователите защитният ефект изчезна. Тези нокаутиращи животни напълняват, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини.

Констатацията е съвсем ясна: Syt4 участва дълбоко в механизмите, които контролират затлъстяването, медиирано от високо съдържание на мазнини. Това става чрез регулиране на освобождаването на окситоцин.

Последствия

Тези данни очертават неописан досега механизъм за разбиране на молекулярните връзки между хипоталамуса и диетите с високо съдържание на мазнини. Намекват ли и за създаването на „хапче за мазнини“? Ако бихте могли да инхибирате експресията на Syt4 фармакологично, бихте ли направили хората устойчиви на обезогенните ефекти на диета с високо съдържание на мазнини? Може ли тогава, съвсем буквално, да си вземат тортата и да я изядат също? Те можеха да консумират цялата мазнина, която искаха, и да не затлъстяват!

Изпълнението на тази фантазия очевидно е много далеч, като се имат предвид тези данни. Прилагат се обичайните предупреждения и предупреждения, с които са запознати читателите на тази рубрика. Те варират от „трябва да има много повече работа при тези животни“ до „мишките не са хора“. Въпросът е просто да се демонстрира, че с мощна комбинация от техники драстично увеличаваме разбирането си за молекулярната връзка между диетата и затлъстяването. Не се съмнявам, че в крайна сметка ще бъде създадено „хапче за мазнини“, може би въз основа на този механизъм.

За да бъда откровен обаче не съм сигурен, че всички ще имат нужда от това. Вече знаем как да предпазим хората да не са дебели. Те просто трябва да спазват своите новогодишни решения.

Препратки:

Справка

1. Zhang G, Bai H, Zhang H, et al. Невропептидна екзоцитоза, включваща синаптотагмин-4 и окситоцин при програмиране на хипоталамуса на телесното тегло и енергийния баланс.