Тип на статията: Преглед на статията

рандомизирано

Принадлежности: [a] IONTOX, Каламазу, Мичиган, САЩ | [b] Celtic Colloids Inc., Topsham, ME, САЩ | [c] TOXpertise, LLC, Принстън, Ню Джърси, САЩ

Кореспонденция: [*] Автор-кореспондент: James M. McKim, IONTOX, LLC, 4717 Campus Drive, Kalamazoo, MI 49008, USA. Тел .: +1 269 372 3755; Имейл: [имейл защитен] .

Ключови думи: карагенан, полигеен, деградирал карагенан, колит, възпаление

Списание: Хранене и здравословно стареене, кн. 5, бр. 2, стр. 149-158, 2019

Резюме

Съкращения

arrageenan е полидисперсен полизахарид с високо молекулно тегло, синтезиран от някои видове червени водорасли и съставен от повтарящи се галактозни и 3,6-анхидрогалактозни единици с променливо съдържание на естерен сулфат по степен и местоположение.

Прост индекс на активност на клиничен колит

Кратък въпросник за възпалителни заболявания на червата

1. Въведение

Карагенан (CGN) е естествена хранителна добавка, изолирана от различни видове червени водорасли от класа Rhodophyceae. CGN е линеен полимер с високо молекулно тегло с гръбначен стълб, състоящ се от повтарящи се галактозни захари с различна степен на присъединяване на сулфатни групи (сулфатиран полигалактан). Има три основни форми на карагенан; ламбда- (λ), капа- (κ) и йота- (ι). Тези три форми се различават по конформацията на галактозните връзки и нивото и местоположението на сулфатните групи [1, 2], характеристики, които придават сгъстяващи и стабилизиращи свойства на CGN чрез йонни взаимодействия с хранителния протеин [1]. Въпреки че трите основни форми на CGN (λ, κ и ι) не показват големи разлики по отношение на токсикологичните ефекти и безопасността на хората в храните [3], незначителните разлики в тяхната химия придават различни функционални свойства, които са много полезни за хранителната промишленост при смесване.

Високото молекулно тегло (Mw) хранителна добавка CGN (200 000 - 800 000 Да.), наричан още CGN за хранителни продукти, е доказано безопасен [4, 5]. Регулаторните агенции по целия свят са намерили CGN безопасен за употреба като хранителна добавка. В Съединените щати CGN е одобрена хранителна добавка [6, 7] и CGN от Хондрус екстрактите се считат за „общопризнати като безопасни“ или GRAS [8], докато Световната здравна организация е поставила карагенана във възможно най-добрата и безопасна категория за хранителна добавка. Международната агенция за изследване на рака (IARC) заяви, че карагенанът не е канцерогенен [9]. И накрая, CGN дори е сметнат за безопасен за използване в храните за кърмачета от Съвместния експертен комитет по хранителни добавки на ФАО/СЗО (JECFA), заявявайки, че „употребата на карагенан в адаптирано мляко или адаптирано мляко за специални медицински цели при концентрации до 1000 mg/L не предизвиква загриженост “[10]. В доклада на JECFA също се посочва, че при вземането на решението те „са взели предвид предишната токсикологична база данни за карагенан, която не е посочвала други токсикологични опасения“ [10].

Докато многократно е доказано, че CGN за храна е безопасен за поглъщане от хора, d-CGN и PGN са известни, че причиняват лезии в някои животински модели, които приличат на патофизиологията на улцерозен колит (UC), включително възпаление и лезии [20-25]. UC се среща при приблизително 1 на 1,3 милиона души в САЩ [26, 27]. Болестта, белязана от възпаление и лезии в червата, които изглежда се утаяват от сложно взаимодействие на диетични, екологични и генетични фактори, както и дисрегулация на имунния отговор [28–31]. Един от основните начини, по които пациентът може да намали симптомите на UC, е да оптимизира диетата си и да спре да яде храни, които могат да влошат симптомите. Тъй като диетата вероятно играе роля в потенциала за рецидив на UC и интензивността на симптомите на UC, Bhattacharyya et al. (2017) оценява дали CGN може да допринесе за рецидив на UC при пациенти в ремисия. Тяхната хипотеза се основава изцяло на фалшивата предпоставка, че CGN причинява UC-подобно възпаление и лезии. В този преглед ще обсъдим тези въпроси с дизайна на изследването, статистиката и интерпретацията на данните, както и как да се подходи към това изследване, за да се премахнат очевидните пристрастия.

2 Дискусия

2.1 Проучете хипотеза, препратки и действителни ефекти на CGN

Първият и очевиден съмнителен аспект на Bhattacharyya et al. (2017) публикацията е хипотезата. Авторите предполагат, че тъй като карагенанът „предсказуемо причинява възпаление“ в клетъчни и животински модели, е възможно излагането на CGN да съкрати времето за рецидив при пациенти с UC, който е в ремисия. Проблемът с тази хипотеза е, че CGN не причинява възпаление, предсказуемо или по друг начин, нито предизвиква лезии или други известни симптоми на UC. Причината, поради която авторите вярват, че това е вероятно, се дължи на неразбиране и погрешно тълкуване на предишни изследвания. Например авторите посочват следното в началото на своето Въведение:

„Обичайната хранителна добавка карагенан е била използвана в хиляди експерименти върху животински модели и в култивирани човешки клетки, за да причини възпаление [1–8]. Индуцираните от карагенан възпалителни ефекти в червата при животински модели наподобяват хистопатологията на улцерозен колит [6–8].”

Преглеждайки цитираните изследвания, е възможно да се види къде се крие объркването. Многобройни изследвания, направени през предходните десетилетия, използваха или d-CGN, или PGN като тестов материал, а авторите на Bhattacharyya et al. (2017) публикуват прилагането на ефектите, наблюдавани с PGN или d-CGN към CGN. Това объркване е разбираемо, тъй като и д-CGN и CGN често са наричани „карагенан“ както в заглавието, така и в тялото в многобройни ранни произведения. Материалите и методите често са единственото място, където може да се разбере дали CGN е бил подложен на киселинна хидролиза преди приложението, което би направило d-CGN и PGN. Позоваването на d-CDN или PGN като просто CGN е проблем, който все още съществува в литературата и до днес, поради което задълбоченият анализ на всяка препратка е от ключово значение. Първото позоваване, цитирано в Bhattacharyya et al. (2017) публикацията е същата IARC монография, цитирана във въведението на този преглед. В тази монография на IARC авторите посочват следното за естествения (неразграден) карагенан:

„Групи от 30 мъжки и 30 женски безплодни плъхове MRC, на възраст седем седмици, получават 0,5, 2,5 или 5% карагенан (Gelcarin HMR, съставен до голяма степен от капа компоненти, с високо молекулно тегло) в диетата за цял живот. Група от 100 мъжки и 100 женски плъхове служи за контрол. Оцеляването на третираните животни не се различава от това на контролите. Не се наблюдава значително увеличение на честотата на тумори (Rustia et al., 1980).

Хамстер: Групи от 30 мъжки и 30 женски сирийски златни хамстера, на възраст седем седмици, получават 0,5, 2,5 или 5% карагенан (Gelcarin HMR, съставен до голяма степен от каппа компоненти, с високо молекулно тегло) в диетата за цял живот. Група от 100 мъже и 100 жени служи за контрол. Преживяемостта е подобна при лекуваните и контролните групи. Не се наблюдава значително увеличение на честотата на тумори (Rustia et al., 1980).”

Цитираната монография на IARC също посочва следното:

„Няколко проучвания, при които естествен карагенан е прилаган на животни (морски свинчета, зайци, плъхове, мишки, прасета, резус маймуни) в питейна вода (напр. 0,5-2% за период до 14 седмици) или в диетата (напр. 2-5% за 12 седмици) не показват лош ефект (Mailet et al., 1970; Abraham et al., 1972; Benitz et al., 1972, 1973; Poulsen, 1973). Въпреки това, в едно проучване (Grasso et al., 1973) са открити язви на цекалната и дебелото черво при морски свинчета, на които е даден 5% естествен карагенан в диетата за 3-5 седмици.”

Това е единственото отбелязано споменаване в целия документ на IARC, което предполага неблагоприятни ефекти от CGN. Тези ефекти, наблюдавани при 5% CGN в диетата, са следствие от много по-висока концентрация на CGN от използваните в реални приложения. Всъщност като хранителна добавка CGN обикновено се използва при концентрации от 0,01 - 3,5% [32]. Изследването на Grasso et al. [23] допълнително се посочва, че хората с колоректален рак, на които са били давани 5 грама CGN дневно в продължение на 10 дни, не са проявявали признаци на улцерация, нито d-CGN е бил открит в дебелото черво. Авторите на Bhattacharyya et al. (2017) публикуват ясно, че вземат известните токсикологични ефекти на d-CGN и PGN и просто ги прилагат към CGN, който е различен полимер, както по отношение на физиохимичните ефекти, така и на токсикологичните профили.

Третото позоваване в Bhattacharyya et al. (2017) публикация е глава от книга, написана от Blakemore и Harpell [1] и също посочена в този преглед. В тази справка няма дискусия за токсикологичните ефекти върху CGN върху модели на хора, животни или клетки, въпреки че производството, регулирането, химическата структура и как това е свързано с функционалните свойства на CGN, както и използването му като хранителна добавка се обсъждат. Останалите 6 препратки, цитирани в първите две изречения от Въведението на Bhattacharyya et al. (2017) публикация използва или d-CGN или PGN за предизвикване на лезии, или са прегледи на CGN, които също неправилно цитират проучвания, използващи d-CGN или PGN за индуциране на лезии.

2.2 Дизайн на проучването и участници

2.3 Път на излагане

2.4 SCCAI срещу SIBDQ

И накрая, оценяването на SCCAI и корелацията с рецидива, използвано от Bhattacharyya et al. (2017) в това проучване също е под въпрос. Авторите заявяват, че пациентите в тяхното проучване трябва да започнат с SCCAI резултат по-малък от два, а ремисията се определя като увеличение с 2 или повече точки в SCCAI, последвано от увеличаване на лечението. Интересното е, че при валидиращо проучване на SCCAI от Jowett, Barton and Welfare [45] беше установено, че SCCAI резултат 5 или повече (от максимум 19) определя рецидив с 92% чувствителност, 91% специфичност, 85% положителна прогнозна стойност (PPV) и 89% отрицателна прогнозна стойност (NPV). Групата „рецидив“ в Bhattacharyya et al. (2017) публикацията имаше среден SCCAI резултат 4,20. Това е на 0,8 точки от традиционния резултат от 5 точки, който определя рецидив. Защо Bhattacharyya и сътр. (2017) избра да използва двуточково люлеене в SCCAI за определяне на рецидив е съмнително и неизвестно, особено когато статията, цитирана в подкрепа на това решение [40], не обсъжда двуточково люлеене, свързано с ремисия, и предишна публикация [44 ] показа, че са необходими общо 5 точки за ремисия с оптимална статистическа точност.

2.5 Анализ на данни и статистика

Друга от съмнителните области на Bhattacharyya et al. (2017) е представените данни и използването на статистически данни. Една от основните крайни точки на проучването, макар и интересно да не се използва за определяне на рецидив, беше нивото на калпротектин, присъстващо във фекални проби и наличието на шест провъзпалителни маркера; интерлевкин 6 (IL-6), интерлевкин 8 (IL-8), тумор некротизиращ фактор алфа (TNFα), моноцитен хемоаттрактант протеин 1 (MCP-1) ядрен фактор kappaB (NF-κB) и b-клетъчна левкемия/лимфом 10 (BCL10). Резултатите показват, че няма разлика между карагенановата група и плацебо групата за 5 от 6-те противовъзпалителни маркера (IL-8, TNFα, MCP-1, NF-κB и BCL10). Имаше статистическа разлика между карагенановата група и плацебо групата при оценка на IL-6 (стр = 0,02). Авторите също така заявяват, че има статистически значима разлика между двете групи, когато се разглеждат нивата на фекален калпротектин (стр = 0,06) въпреки посочването в Материали и методи, че за статистически анализ с помощта на т-тест, стр стойности 3 Заключение

Финансиране

Авторите съобщават, че няма финансиране.

Конфликт на интереси

Авторите нямат конфликт на интереси, за да докладват.