Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 40, брой 4
  • Криптична терминална делеция на хромозома 9q34: нова причина за синдромно затлъстяване в детска възраст?
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. V Cormier-Daire,
  2. Ф Молинари,
  3. М Рио,
  4. О, Раул,
  5. M-C de Blois,
  6. S Romana,
  7. М векемани,
  8. Мюних,
  9. L Colleaux
  1. INSERM U393 и Département de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Tour Lavoisier, 149 rue de Sevres, 75015 Париж, Франция
  1. Кореспонденция на: д-р L Colleaux, INSERM U393, Hôpital Necker-Enfants Malades, Tour Lavoisier, 149 rue de Sevres, 75015 Париж, Франция; colleauxnecker.fr

Статистика от Altmetric.com

СЛУЧАЙНИ ДОКЛАДИ

Случай 1

Момче е родено от несвързани здрави родители след срочна бременност и нормално раждане (тегло при раждане 3200 g, дължина 50 cm, OFC 34,5 cm). Той беше хипотоничен през първите месеци от живота, но първоначално не се забелязваха трудности при храненето. Прекомерното наддаване на тегло с повишен апетит и поведение при търсене на храна са отбелязани на 30-месечна възраст. На 5 години теглото му е 26 kg (> +3 SD), дължина 112 cm (+1 SD) и OFC 48 cm (-2 SD), а на 9 години теглото му е 72 kg (> + 6 SD), дължина 144 cm (+2 SD) и OFC 52.5 cm (-0.5 SD) (фигури 1A-C и 2A). Отличителните черти на лицето включват брахицефалия, плоско лице, високо чело, синофриз, хипертелоризъм, изкривени ноздри, тънка горна устна, прогнатизъм, къси ръце, синдактилия на пръстите на краката 2–3 (фиг. 1А-С) и анормални гениталии (крипторхизъм и хипоспадия) . Той имаше голямо забавяне в развитието (контрол на главата на 11 месеца, ходене без помощ на 23 месеца, без реч на 9 години). Церебралната ЯМР показва частична фронтална атрофия. Психометричната оценка на 9 години показа ефективност на 2-годишно ниво (DQ = 50). Той беше хиперактивен, с кратък период на внимание, непоносимост към фрустрация и нарушения на съня с повтарящи се нощни събуждания.

криптична

Клинични особености при синдрома на делеция 9q34. Пациент 1 на 4 години (A, B) и 9 години (C). Обърнете внимание на плоското лице с хипертелоризъм и изкривени ноздри. Пациент 2 на 22 месеца (D, E). Обърнете внимание на грубите фации с прогнатизъм и синофри.

BMI криви на пациенти 1 (A) и 2 (B).

Ключови точки

Ние докладваме за ново премахване на хромозома 9q34 при две несвързани деца с умствена изостаналост. Фенотипът включва натрупване на тегло в началото, отличителни черти на лицето (брахицефалия, синофрис, изкривени ноздри, прогнатизъм), нарушения на съня и поведенчески проблеми.

Анализът на FISH и микросателитната ДНК показа, че двете деца носят подобна малка делеция (3 Mb) на крайното дълго рамо на хромозома 9 (del 9q34).

Поради това предлагаме да се вземе предвид криптичните делеции на хромозома 9q34 при диагностицирането на необясними синдроми на затлъстяване/умствена изостаналост.

Случай 2

Момче е родено от здрави, несвързани родители. Кариотип, извършен на 30 седмица от бременността за ултразвуково откриване на прогнатизъм, е нормален (46, XY). Параметрите на растежа в срока бяха нормални (тегло 3920 g, дължина 50 cm, OFC 33 cm). На 3-месечна възраст той е бил хипотоник с лош визуален контакт. Прекомерното наддаване на тегло започва на 22-месечна възраст (тегло 14,5 kg (> +2 SD), височина 85 cm (норма), OFC 46 cm (-2 SD)) (фиг. 2В) и той е поставен на нискокалорична диета. Дисморфичните характеристики включват брахицефалия, макроглосия, груби фации, прогнатизъм, синофри, къс нос, тънка горна устна, къса шия и къси крайници (фиг. 1D, E). Той също така имаше необичайни гениталии с крипторхизъм, микропенис и хипоспадия. При системно сърдечно изследване е открит дефект на предсърдната преграда. Скелетните рентгенови лъчи показват малки епифизи, един рострален прешлен и леко увеличение на метафизата. Той можеше да седи без помощ на 12 месеца. На 22 месеца той не можеше да ходи и нямаше реч. Родителите споменаха нарушенията на съня с многократни нощни събуждания и стереотипни движения на ръцете. КТ и ЕЕГ бяха нормални.

Аминокиселинните хроматографии, кръвен лактат и пируват, чернодробна функция, амоняк в кръвта и лизозомни и пероксизомни скрининги са нормални при двете деца. Отбелязана е нормална кръвна глюкоза (4.3 mmol/l) и плазмени липиди, липса на хиперинсулинемия и високо ниво на лептин. Ниски нива на тироксин (T4 9 pmol/l, нормални 10–20) са отбелязани само в случай 1.

Рутинни G лентови и R лентови хромозомни анализи на лимфоцити в периферна кръв показват нормален 46, XY кариотип без данни за делеции или дублиране. Кариотипите с висока резолюция също бяха нормални. Крехките синдроми X и Prader-Willi бяха изключени.

МОЛЕКУЛАРНИ И ЦИТОГЕНЕТИЧНИ АНАЛИЗИ

Въз основа на връзката на дисморфичните характеристики с умствена изостаналост, ненормално поведение и церебрални аномалии, пациент 1 е изследван за субтеломерни пренареждания с помощта на автоматизирано флуоресцентно генотипиране на теломерни маркери. 1, 2 Както беше съобщено по-рано, 2 този анализ показа нередовното наследяване на микросателитен ДНК маркер в локус D9S1838 с единичен бащин принос и без майчин принос в този локус (таблица 1). Сегрегацията на допълнителни полиморфни маркери на хромозома 9 и други хромозоми показва редовно бипарентално наследяване (данните не са показани). FISH анализите, използващи сонда, специфична за дистална хромозома 9q 3 върху метафазни ядра от култивирани кожни фибробласти на пробанда и лимфоцитите на неговите родители потвърдиха нашето откритие и показаха, че делецията е възникнала de novo (не е показано). Следователно детето носеше малка de novo делеция на хромозомата си 9q34 по майчина линия. Клиничните и дисморфични прилики с пациент 1 ни подтикнаха да тестваме терминалната област на хромозома 9q при пациент 2. Микросателитните ДНК и FISH анализи показаха, че детето носи подобна делеция на 9q34 от 3 Mb (от D9S158 към теломерите). В този случай също пренареждането е настъпило de novo, но включва бащината хромозома 9q.

Генотипове на пациентите и техните родители при полиморфни локуси на хромозома 9q34

ДИСКУСИЯ

Тук докладваме два случая на делеции на de novo хромозома 9q34.3. По-рано са докладвани четири подобни случая на 9q34 заличавания. В процеса на систематичен скрининг за теломерни пренареждания при лица с идиопатична умствена изостаналост са идентифицирани две. 4, 5 Клиничните характеристики на тези пациенти обаче не са докладвани подробно. За двата други случая фенотипът включва психомоторно забавяне, дисморфични характеристики и смърт от дихателна недостатъчност на възраст 4/5 месеца. 6, 7 Освен това, в случая, докладван от Schimmenti et al, са наблюдавани и 6 сърдечни дефекти и анормални гениталии. При тези двама пациенти делецията се открива чрез анализ на G лентови ленти. За разлика от това, в двата случая, докладвани тук, хромозомните анализи с висока разделителна способност са нормални и само специфични генотипични и FISH изследвания ни позволяват да открием делецията. Това несъответствие подсказва за по-малко заличаване в нашите случаи и илюстрира важността от усъвършенстване на техния клиничен профил. Двамата пациенти, докладвани тук, са представени с голямо закъснение в развитието, ранно начало на затлъстяване, отличителни черти на лицето (брахицефалия, синофрис, изкривени ноздри, прогнатизъм), нарушения на съня, генитални аномалии и поведенчески проблеми, но без сърдечни дефекти.

Тъй като и двете деца споделят подобен клиничен модел на затлъстяване, нарушения на съня и умствена изостаналост, е изкушаващо да се предположи, че хаплоинсуфицията за специфични гени може да обясни този фенотип. Изтритият регион обхваща 20 известни гена, включително 1-ацилглицерол-3-фосфат О-ацилтрансфераза 2 (AGPAT2). Мутациите в този ген са отговорни за вродената генерализирана липодистрофия. 8 Счита се, че намалената активност на AGPAT2 повишава нивата на лизофосфатидната киселина в тъканите и променя функциите на адипоцитите, тъй като генният продукт катализира ацилирането на лизофосфатидната киселина. 8 По същия начин е изкушаващо да се припишат нарушенията на съня на хаплоинсуфициентността на гена на простагландин D2 синтазата, тъй като простагландинът D2 е мощно вещество, индуциращо съня. 9 За разлика от това, приписването на умствена изостаналост на специфичен ген при този синдром е трудно поради броя на гените, участващи в развитието на мозъка и картографирането в този регион: генът Notch хомолог 1, 10 генът на субединицата, зависим от напрежението на калциевия канал, 11 невронната пролиферация, диференциация и контрол на 1 ген, 12 и ATP свързващ член на касета 2 ген. 13

Синдроми на умствена изостаналост и затлъстяване

В заключение, докато затлъстяването и умствената изостаналост са част от няколко известни състояния, тяхната асоциация с отличителни черти на лицето (т.е. брахицефалия, синофрис, изкривени ноздри, прогнатизъм), нарушения на съня и генитални аномалии в синдрома на del 9q34 представлява в нашето мнение, нов и разпознаваем фенотип. Прецизирането на клиничните характеристики на „синдрома на 9qter“ ще се надяваме да помогне за разпознаването на тази хромозомна аномалия при деца с умствена изостаналост и затлъстяване.

Благодарности

Благодарни сме на пациентите и тяхното семейство за съдействието. Това проучване беше подкрепено от Фондация Франция.