Кишоре М Гаде

1 Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина, САЩ

фармацевтични

Дейвид Б Алисън

2 Университет в Алабама в Бирмингам, Бирмингам, Алабама, САЩ

Затлъстяването се очерта като глобална епидемия. Смята се, че около милиард души по света са с наднормено тегло или затлъстяване и поне 300 милиона са със затлъстяване. Затлъстяването увеличава риска от диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, хипертония и много други големи заболявания, като в резултат на това се намалява дълголетието. За пациенти със силно затлъстяване е доказано, че бариатричната хирургия постига значителна дългосрочна загуба на тегло, както и намалява общата смъртност (1). Докато е доказано, че интензивната интервенция в начина на живот подобрява гликемичния контрол, както и рисковите фактори за сърдечно-съдови заболявания при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с диабет тип 2 (2), такива интервенции не са достъпни за повечето хора със затлъстяване поради фактори като ограничена достъпност и достъпност. Малко по-малко интензивните диети и начина на живот постигат 2, а също и при тези с ИТМ от поне 27 kg/m 2 при наличие на свързани със затлъстяването заболявания или рискови фактори. Фармакологичните интервенции имат роля в управлението на затлъстяването, тъй като много пациенти със затлъстяване нямат успех в опитите си да отслабнат с диети, упражнения и модификации на начина на живот. Освен това фармакологичните интервенции могат да подобрят спазването на програма за отслабване (6).

Комбинираните терапии обикновено се използват при лечението на хипертония, диабет, рак и много други големи заболявания. Комбинираните терапии могат да имат адитивни ефекти, като по този начин повишават клиничната ефективност. Агентите, комбинирани с научна обосновка, могат да имат синергични ефекти и/или да насърчават ендогенни синергии. Комбинираните терапии, насочени към различни места и/или различни пътища, могат да бъдат по-успешни при преодоляването на естествените компенсаторни механизми, участващи в енергийната хомеостаза. Освен това, комбинираните терапии улесняват прилагането на по-ниски дози от отделните компоненти, като по този начин потенциално намаляват тежестта на нежеланите събития. И накрая, внимателно подбраните средства с различни профили на страничните ефекти, когато се комбинират, могат да подобрят поносимостта.

Комбинираните лекарствени терапии са тествани за лечение на затлъстяване. Комбинацията от ефедрин/кофеин (20 mg/200 mg) демонстрира по-голяма загуба на тегло, отколкото ефедрин (20 mg), кофеин (200 mg) или плацебо, като всички те се дават три пъти дневно в продължение на 24 седмици при затлъстели лица, които също са получили диетична интервенция (16). Ефедрин под формата на хранителни добавки е забранен в САЩ през април 2004 г. поради опасения на FDA относно хипотезирани неблагоприятни ефекти, включително инфаркт на миокарда и инсулт, въпреки че неотдавнашен доклад поставя под съмнение степента, до която тези опасения са основателни (17 ).

Преди около 25 години Weintraub et al сравняват комбинация от фенфлурамин (30 mg) и фентермин (15 mg) с фенфлурамин (60 mg) самостоятелно, фентермин (30 mg) самостоятелно или плацебо в продължение на 24 седмици във връзка с диетична намеса (18). Загубата на тегло при комбинация с по-ниски дози (8,4 kg) е приблизително същата като при по-високи дози фентермин (10,0 kg) и фенфлурамин (7,5 kg), като всички активни лекарства превъзхождат плацебо (4,4 kg). В последващо RCT, след 6 седмици намеса в начина на живот, 121 затлъстели пациенти са лекувани с комбинацията от фенфлурамин 60 mg и фентермин 15 mg или плацебо за допълнителни 28 седмици. Субектите, получаващи комбинираната медикаментозна терапия, са загубили 14,2 kg, докато тези, лекувани с плацебо, са загубили 4,6 kg (6). През 1997 г. фенфлурамин и дексфенфлурамин бяха изтеглени от пазарите поради връзка с клапна сърдечна болест.

Понастоящем четири различни комбинации от лекарства са в клинични изследвания за намаляване на теглото при пациенти със затлъстяване, които не са диабетици и диабетици.

Бупропион плюс налтрексон

Доказано е, че бупропионът, предлаган на пазара като антидепресант, насърчава умерена загуба на тегло при пациенти със затлъстяване при три RCT (19). Налтрексонът, антагонист на опиоидните рецептори, предлаган на пазара за лечение на алкохолизъм, има аноректичен ефект при животни, но не успява да покаже значителна загуба на тегло при хората. В 16-седмично изпитване с доказана концепция е показано, че комбинацията бупропион/налтрексон (300 mg/50 mg) причинява повече загуба на тегло при затлъстели лица, отколкото бупропион (300 mg), налтрексон (50 mg) или плацебо (20). Тъй като гаденето е често срещан неблагоприятен ефект при пациенти, получаващи налтрексон или комбинацията, по-ниски дози налтрексон са тествани в последващо 24-седмично проучване фаза IIb. В това рандомизирано проучване и трите дози налтрексон (48 mg, 32 mg, 16 mg), комбинирани с бупропион, водят до значителна загуба на тегло (съответно 4,3%, 5,4%, 5,4%) с по-добра поносимост за по-ниските дози (21). В ход са четири проучвания от фаза III, които разследват тази комбинация за отслабване при пациенти със затлъстяване със или без диабет тип 2. В три проучвания изпитваното лекарство е комбинация с фиксирана доза от бупропион 360 mg/налтрексон 32 mg, докато едно проучване също сравнява тази комбинация с бупропион 360 mg/налтрексон 16 mg. Най-честият страничен ефект, гаденето, е свързан предимно с налтрексон.

Бупропион плюс зонисамид

Доказано е, че зонизамидът, предлаган на пазара като антиепилептик, насърчава загубата на тегло при затлъстели лица (22). Освен това, в малко проучване, комбинация от зонисамид и бупропион води до по-голяма загуба на тегло, отколкото само зонисамид (23). В 24-седмичен RCT (24), бупропион/зонисамид (300 mg/400 mg) постига по-голяма загуба на тегло от зонисамид (400 mg), бупропион (300 mg) или плацебо (-9,2%, -6,6%, -3,6%, -0,4 %, съответно). В последваща 24-седмична RCT, сравняваща различни дози бупропион и зонисамид в комбинацията, всичките шест различни комбинации от съотношения постигат значително по-голяма загуба на тегло от плацебо, като зонизамид 360 mg/бупропион 360 mg има най-голям ефект (21). Няма ясна демонстрация на разлики в поносимостта. Друга фаза IIb RCT е в ход. Неблагоприятните ефекти включват тревожност, замаяност, безсъние и умора.

Топирамат плюс фентермин

Фентерминът се предлага на пазара за краткосрочно лечение на затлъстяване. Доказано е, че топираматът, продаван на пазара антиепилептично лекарство, насърчава загубата на тегло при пациенти със затлъстяване в многобройни проучвания с висока честота на невропсихиатрични нежелани ефекти. Топирамат/фентермин (100 mg/15 mg) е сравнен с топирамат (100 mg), фентермин (15 mg) или плацебо в 24-седмичен RCT, включващ 200 пациенти със затлъстяване (25). Комбинираното лечение води до загуба на тегло от 11,4 kg, което е значително по-голямо от загубата на тегло, постигната с топирамат (6,6 kg), фентермин (5,3 kg) или плацебо (2,2 kg). В последваща RCT със 7 лечебни рамена, 756 затлъстели лица са разпределени на случаен принцип за плацебо или по-високи или по-ниски дози фентермин (15 mg, 7,5 mg), топирамат (92 mg, 46 mg) или комбинацията (15 mg/92 mg, 7,5 mg/46mg) за 28 седмици (26). Комбинираната терапия с по-високи дози води до 9,2% загуба на тегло в сравнение с 6,4% за по-високи дози топирамат, 6,1% за по-високи дози фентермин и 1,7% за плацебо. Комбинираната терапия с по-ниски дози също е ефективна с 8,5% загуба на тегло спрямо по-ниска доза топирамат (5,1%), фентермин (5,5%) и плацебо (1,7%). Нежеланите ефекти (парестезия, сухота в устата, запек) са малко по-редки при комбинацията с по-ниски дози. В ход са две едногодишни проучвания фаза III.

Прамлинтид плюс лептин

Лептинът е хормон, получен от адипоцити, който служи като дългосрочен сигнал за затлъстяване и енергиен прием. Лечението с рекомбинантен лептин причинява умерена загуба на тегло при хората. Панкреатичният хормон, амилин, е краткотраен сигнал за ситост. Прамлинтид, аналог на амилин, предлаган на пазара за лечение на диабет, причинява лека до умерена загуба на тегло. В 24-седмично проучване с доказателство за концепция (27), 177 пациенти с наднормено тегло или затлъстяване са били лекувани за първи път с прамлинтид и 40% енергийна диета. След оттегляне на 21% пациенти (9% поради недостатъчна загуба на тегло), останалите пациенти са рандомизирани на прамлинтид 360 mg, лептин 5 mg или комбинацията в продължение на 20 седмици. Изследваните лекарства се дават два пъти дневно като подкожни инжекции. Промяна на теглото през 20-седмичния рандомизиран период е -9,9 kg за комбинацията, -7,2 kg за прамлинтид и -7,2 kg за лептин. Нямаше сравнение с плацебо. Неблагоприятните ефекти включват гадене и дразнене на мястото на инжектиране.

Регулаторни въпроси

За лекарствата за контрол на теглото, използвани в комбинация, FDA заяви, както следва, в своя проект на ръководство (28): „Препоръчваме ефикасността и безопасността на комбинациите с фиксирани дози да се сравняват с отделните продуктови компоненти на комбинацията и плацебо във фаза 2 опити с достатъчна продължителност, за да се уловят максималните или почти максималните ефекти на продуктите върху управлението на теглото. Не сме определили минимална разлика в загубата на тегло между комбинация с фиксирана доза и отделните й компонентни продукти, която трябва да се постигне, за да може комбинацията да се счита за по-ефективна от всеки от нейните компоненти, когато се използва самостоятелно. Въпреки това, комбинация с фиксирана доза, която е свързана с поне два пъти загубата на тегло, наблюдавана с тази на всеки от отделните компоненти, ще се разглежда по-благоприятно от комбинации, които не постигат тази степен на относителна загуба на тегло. След като комбинацията с фиксирана доза се счита за по-ефективна от отделните й компоненти, комбинацията може да бъде изследвана спрямо плацебо във фаза 3 проучвания. Този подход може да изключи необходимостта от включване на групи за лечение на отделните компоненти на комбинирания продукт с фиксирана доза в късни етапи на предварителното одобрение. "

Алисън и Гаде (29) коментират, че предложението за позитивно взаимодействие може да е прекалено голямо търсене. „Ако лекарството А доведе до загуба на тегло δA, а лекарството B доведе до загуба на тегло δB, това предложение би означавало, че комбинацията от лекарства A и B трябва да доведе до загуба на тегло 2 * max (δA, δB). За разлика от това, дори ако лекарствата са били само добавки, комбинацията би произвела само ефект от (δA + δB). Комбинираният продукт, който не демонстрира положителна синергия, все пак може да предложи по-голяма ефикасност от всяко лекарство самостоятелно и може също да превъзхожда отделните компоненти в други аспекти като подобрена поносимост; ние предполагаме, че това може да бъде съображение за одобрение. " FDA не е издала окончателната версия на документа с указания по време на настоящото писане.

Заключения

Данните, налични по време на писането на тази статия, предполагат, че лекарствените комбинации в процес на разработка, обсъдени в тази статия, са постигнали значително по-голяма загуба на тегло от отделните компоненти и далеч по-голяма загуба на тегло от плацебо. Данните от проучвания фаза III с по-голяма продължителност и с участието на няколко хиляди субекта ще ни дадат критична информация относно безопасността и поносимостта. В светлината на проблемите с безопасността, които се появиха в миналото с комбинацията от фен-фен, демонстрацията на безопасност е от първостепенно значение.

Благодарности

Разкриване: Д-р Gadde е получил изследователска подкрепа от Bristol Myers Squibb, Elan, Eli Lilly & Co, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, NIDDK, Pfizer и Vivus, Inc. Той е бил консултант и притежава акции в Orexigen Therapeutics, Inc. Д-р Gadde е служил и като консултант на Arena, Epix, Merck и Vivus. Университетът Дюк получи американски патенти 7,109,198 и 7,425,571 за изобретение, озаглавено „Метод за лечение на затлъстяване“ с д-р Гаде като изобретател; Университетът Дюк е лицензирал това изобретение за Orexigen. Предметът на изобретението е използването на зонизамид самостоятелно и в комбинация с бупропион за лечение на затлъстяване, наред с други приложения. Д-р Алисън е получил безвъзмездни средства, хонорари, консултантски такси и дарения от множество хранителни и фармацевтични компании, съдебни спорове, държавни агенции и други организации с нестопанска цел и с нестопанска цел с интереси в затлъстяването, включително, но не само, производители на фентермин, Pfizer, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly & Co, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, NIH, Vivus и Merck.