РЕЗЮМЕ

Асоциативно учене ръководи поведението на хранене при бозайниците отчасти чрез използване на реплики, които свързват местоположението в космоса с наличието на храна. Елементите на веригата отгоре надолу, кодираща паметта за местоположението на храната, до голяма степен са неизвестни, както и процесите от висок ред, които контролират ситостта. Тук докладваме, че невроните на хипокампалния допамин 2 рецептор (D2R) се активират специално от храната и че модулацията на тяхната активност намалява приема на храна при мишки. Също така установихме, че активирането на тези неврони пречи на валентността на храната и придобиването на пространствена памет, свързваща храната с дадено място чрез проекции от хипокампуса до страничната преграда. И накрая, показахме, че входовете от страничната ентериална кора (LEC) към хипокампуса също могат да стимулират ситост чрез активиране на D2R клетки. Тези данни описват неидентифицирана по-рано функция за хипокампалните D2R клетки за регулиране на поведението при хранене и идентифицира LEC-> Хипокампус-> Септална верига от висок ред, която кодира паметта за местоположението на храната.

местоположение

ВЪВЕДЕНИЕ

Хомеостатичният контрол на енергийния баланс е жизненоважен за оцеляването на всички животни. Специфични популации от неврони в мозъка контролират приема на храна и енергийния баланс чрез интегриране на множество важни сензорни и хормонални сигнали, като на свой ред организират адаптивна поведенческа реакция (Waterson and Horvath, 2015). Дефинирани невронни популации в няколко мозъчни области, включително хипоталамуса, центровете за възнаграждение на средния мозък (Domingos et al., 2011), парабрахиалното ядро, амигдалата, префронталната кора, дорзалното ядро ​​на рафе и други, всички са показали, че контролират апетита (Aponte et al., 2010; Holland, 2004; Nectow et al., 2017; Waterson and Horvath, 2015) и мутациите в гени, които влияят върху функцията на тези невронални популации, могат да бъдат свързани със затлъстяване или анорексия (Herman et al., 2016; Mutch и Clément, 2006; Nectow et al., 2017). По този начин нервните процеси, чрез които тези и други мозъчни региони интегрират съответните екологични сигнали, за да регулират храненето, играят критична роля, за да дадат възможност на животното ефективно да получава храна. Въпреки това, макар че е особено важно за животно да свърже паметта за конкретно местоположение в космоса с наличността на храна, клетъчните механизми, отговорни за тази асоциация, са до голяма степен неизвестни.

Известно е също така, че хипокампусът кодира енграма с висока валентност, контекстуални преживявания, включително удари, получени в специфичен контекст (Ramirez et al., 2013). Както е наречен от Semon преди повече от 100 години, енграма се отнася до (предполагаема) физическа, биологична промяна в мозъка, която настъпва след конкретно преживяване, като по този начин кодира паметта за това преживяване (Josselyn et al., 2015). Семон предполага, че промените в активността или други аспекти на функцията на специфични невронални популации след преживявания с висока валентност водят до формиране на памет за това преживяване (енграм).

РЕЗУЛТАТИ

Хипокампалните клетки реагират на енергийните състояния и контролират храненето

(A) ляво; Схематично представяне на задача за местоположение на храна, изпълнена при инжектирани с DREADD или YFP мишки. Средна; Индекс на дискриминация на YFP-, hM4Di- или hM3Dq инжектирани мишки по време на тренировъчна сесия. Право; Индекс на дискриминация на инжектирани с YFP-, hM4Di- или hM3Dq мишки по време на тестовата сесия. Сдвоен t-тест на Student, * p NTS), който се проектира към парабрахиалното ядро ​​(PBN). CCK NTS невроните се активират след хранене и предизвикват ситост при мишки. Освен това проекцията от тези неврони към PBN е отклоняваща (Roman et al., 2017). Ситостта може да възникне от чувство на приятно (насищане) или неприятно насищане, например след ядене на твърде много храна. Нашите данни показват, че D2R невроните в хипокампуса допринасят за ситостта по начин, подобен на CCK NTS невроните.

Също така открихме разлики в експресията на c-fos в други хипокампални региони при хранени и гладни мишки извън хиларния регион, включително CA3 и DG (Фигура 1А). Наблюдавахме ефект при прием на храна, използвайки хемогенетика, за да контролираме активността на глутаматергичните клетки, експресиращи CamkIIa в хипокампуса, въпреки че кинетиката и размерът на ефекта бяха малко по-различни от тези, наблюдавани след активиране на D2R (Фигура 1C-E). Тези данни предполагат, че докато D2R невроните представляват функционално важна подгрупа от хипокампални клетки, участващи в хранителното поведение, възможно е други клетъчни популации в хипокампуса също да играят роля за регулиране на приема на храна.

Картографирането на активността, използващо c-fos като маркер за невронно активиране, показва, че D2R невроните могат да бъдат активирани и чрез входове от глутаматергични CamkIIa-експресиращи неврони в LEC. Докато директният възбуждащ ефект е в съответствие с факта, че LEC невроните са глутаматергични, ще са необходими допълнителни проучвания, за да се определи дали това е директен ефект. Известно е, че енторхиналната кора предава сензорна информация от вкусовите, обонятелните и зрителните кори (Li et al., 2017; Scaplen et al., 2017; Seubert et al., 2014) и тя също показва промени в своята активност в отговор на промените в метаболитно състояние (Nectow et al., 2017). Както споменахме, установихме, че през първите минути на излагане на храна, D2R невроните се активират от обонятелни и визуални стимули, повишавайки вероятността популация от CamkIIa-експресиращи неврони в LEC да предаде съответните сензорни сигнали, отразяващи наличността на храна на D2R неврони. По-нататъшни проучвания също ще бъдат необходими за определяне на молекулярната идентичност на тези предполагаеми LEC неврони и дали те предават сензорни и/или интероцептивни сигнали за регулиране на поведението при хранене.

Ние също така характеризирахме функционалните изходи на D2R невроните и установихме, че D2R невроните насърчават ситостта чрез активиране на клетките в LS (Фигура 5). D2R клетките директно се проектират към LS и DBB (Фигура 5А), две области, в които има множество холинергични неврони (Herman et al., 2016). Както LS, така и DBB са замесени в храненето и се проектират директно към няколко хипоталамусни ядра, включително страничната хипоталамусна област (Herman et al., 2016; Sweeney and Yang, 2016). По този начин и двете области могат да предизвикат ситост след хипокампална D2R стимулация. Определянето на това ще изисква специфичните популации в LS и DBB, които се активират от D2R невроните, да бъдат идентифицирани.

Както бе споменато, проекциите от LS към невроните в страничния хипоталамус могат да повлияят на храненето и невроните в страничната хипоталамусна област (LHA) също получават набор от хормонални и метаболитни сигнали (Domingos et al., 2013a; Leinninger et al., 2011; Li et al., 2015; Sweeney and Yang, 2016). Известно е, че LHA съдържа невронални популации, които регулират храненето, мотивацията, възбудата и възнаграждението (Berridge et al., 2010; Domingos et al., 2013b), и от своя страна тези LHA неврони изпращат проекции към мозъчните области, свързани с възнаграждение, а също и когнитивни обработка, като хипокампуса (Lima et al., 2013; Stuber and Wise, 2016). По този начин е възможно да има взаимни, косвени взаимодействия от хипокампуса до страничния хипоталамус директно или през страничната преграда.

В обобщение показваме, че D2R невроните са важен клетъчен компонент на LEC-> D2R-> LS верига, който усеща хранителното състояние и регулира ситостта. Нашите данни освен това показват, че D2R невроните играят роля в засищането и обработката на апетитна памет, като контролират валентността и по този начин придават на храната чувство на неприятност. Тези проучвания могат да имат последици за разбирането как сензорните сигнали, умствените образи и ясно, мисленето за храна могат да повлияят на глада при бозайниците.

ВНОСКИ НА АВТОРА

Е.П.А. и J.M.F замислят и проектират изследването. Е.П.А. извърши и анализира молекулярно профилиране, биоинформатика, експерименти за хранене и поведение. J.C извърши срезови електрофизиологични изследвания. L.P. извърши проучвания за антероградно и ретроградно проследяване, използвайки PRV и HSV. M.S помогна за експерименти с хранене, използвайки хемогенетика и оптогенетика. S.S. помогна за анализа и дискусиите на PhosphoTrap. К.Д оказа техническа помощ, а П.Г. подпомаган при анализ на данни и дискусия. E.P.A и J.M.F са написали ръкописа с принос от всички автори.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА ИНТЕРЕС

Авторите не декларират конфликт на интереси.