Субекти

Резюме

Кетогенната диета (KD) е ефективна възможност за лечение на неразрешима епилепсия. Тук разгледахме последните 10 години от нашия опит с KD и характеризирахме употребата му при пациенти под 3-годишна възраст. Медицинските досиета на всички пациенти на възраст под 3 години, които са били лекувани с кетогенна диета от април 2004 г. до юни 2014 г., са прегледани ретроспективно. Включени са сто и девет пациенти с резистентна на лекарства епилепсия. Средната възраст при започване на KD е 1,4 ± 0,8 години. Най-младият пациент беше на 3 седмици. След 3 месеца 39% (42/109) от пациентите са отговорили на KD и са имали повече от 50% намаляване на пристъпите. От тези 42 пациенти 20 (18%) са постигнали пълен контрол на гърчовете. Пациенти с генетична етиология показват по-добър отговор на KD при намаляване на пристъпите, отколкото другите пациенти (p = 0,03). Възрастта при започване на KD не е свързана с евентуален резултат от припадъци (p = 0,6). KD продължава да бъде ефективна, безопасна и добре поносима опция за лечение на бебета с неразрешима епилепсия.

Въведение

Кетогенната диета (KD) е диета с високо съдържание на мазнини, ниско съдържание на въглехидрати и протеини, която е строго медицинско контролирана и широко призната като ефективна възможност за лечение на неразрешима епилепсия. Използва се в САЩ от 20-те години на миналия век, когато Woodyatt и Wilder независимо описват производството на бета-хидроксимаслена киселина или кетонемия чрез диетични манипулации, различни от гладуването 1,2 .

Кетогенната диета се използва непрекъснато в Детската мемориална болница (преименувана на Детска болница Ann & Robert H. Lurie в Чикаго) от 1963 г. 11. В това проучване ние прегледахме ретроспективно последните 10 години от нашия опит с KD и характеризирахме употребата му при пациенти под 3-годишна възраст. Нашите цели бяха (1) да идентифицираме предиктори за благоприятен изход, (2) да проучим причините за ранно отнемане във връзка с възрастта, формулировката на диетата или нежеланите събития и (3) да оценим ефикасността по-конкретно по отношение на синдрома на епилепсията или етиологията, използвайки генетични диагнози, ако са налични.

Методи

Информацията относно демографията на пациентите, видовете припадъци, честотата на припадъците, синдрома на епилепсията, етиологията, находките от ЯМР и електроенцефалограмата е ретроспективно абстрахирана от медицинските досиета на всички пациенти на възраст под 3 години, лекувани с кетогенната диета от април 2004 г. до юни 2014 г. в детската зала Lurie (бивша детска мемориална болница). Всички пациенти са имали медицинска неразрешима епилепсия, дефинирана като персистиращи гърчове, въпреки използването на два или повече подходящи антиконвулсанти в терапевтични дози.

Ранното оттегляне и ранното прекратяване се определят като спиране на KD преди изтичане на 3-месечното лечение. В нашия анализ разгледахме ранното оттегляне, ранното прекратяване и неспазването като цяло. След това пациентите бяха категоризирани в две групи: (1) група за ранно отнемане и (2) прилепваща група (фиг. 1). За да се определят причините за ранното оттегляне, бяха прегледани три клинични характеристики: много краткосрочна ефикасност на KD, нежелани събития и прилагането и практиката на KD. Изчислен е броят на пациентите, които са се отказали от диетата по-рано поради неефективност.

диета

Диаграма, показваща използването на KD при пациенти под 3-годишна възраст през всяка година (от април 2004 г. до юни 2014 г.). (Брой пациенти през всяка година).

Освен това пациентите, завършили 3 месеца на KD, са били категоризирани в четири групи въз основа на процента на намаляване на пристъпите на 3 месеца: (1) пълен контрол на припадъците, (2)> 90% подобрение, (3) 50–90% подобрение и (4) 50% намаляване на пристъпите. Неотговорилите са определени като тези, които са били на 2 години. Проучването е одобрено от Институционалния съвет за преглед на детската болница Lurie. Всички изследвания са извършени в съответствие със съответните насоки/разпоредби и е предоставен отказ от информирано съгласие за това ретроспективно проучване.

Протоколът KD

Статистически анализ

За да определим факторите, свързани с ранното оттегляне на KD, сравнихме клиничните променливи между групата за ранно отнемане и продължаващата (прилепнала) група. Използвахме независимия т-тест или Ман-Уитни U тест за анализ на непрекъснати променливи, включително възрастта при започване на KD, възрастта при започване на припадък, появата на припадък преди започване на KD, продължителността на KD и броят на предишните антиепилептични лекарства. За категорични данни е използван хира-квадратният тест на Пиърсън за независимост на редове и колони. P стойности

Резултати

Базови характеристики

Сто и единадесет пациенти под 3-годишна възраст са започнали с KD (фиг. 1). Двама пациенти са изключени от проучването: един е претърпял операция на епилепсия след един месец от лечението с KD; другият, пациент с ранна миоклонична енцефалопатия (ЕМЕ), почина поради дихателна недостатъчност 2 месеца на лечение с KD. В крайна сметка за анализ бяха включени сто и девет пациенти с резистентна на лекарства епилепсия (фиг. 2). Подробности за изходните характеристики на пациента са дадени в таблица 1. Средната възраст при началото на пристъпите е била 4 (IQR 1–6) месечна възраст. Средният брой на опитани преди това и/или едновременно използвани лекарства по време на започване на KD е 4 (IQR 3-5). Приблизително половината (56%) от пациентите са имали синдром на Уест. ЕЕГ беше ненормален при всички пациенти при започване на диетата.

Средната възраст при започване на KD е 1,4 ± 0,8 години. Най-младият пациент беше на 3 седмици. Сред 105 пациенти, за които е налична информация за съотношението на KD, 20 са били в съотношение 3: 1, 13 са били в 3,5: 1 и 59 са били в 4: 1. Като цяло 12 бяха в съотношение по-високо от 4: 1. Максималното използвано съотношение е 4.75: 1. Всяко дете е достигнало съотношение мазнини към немазни 3: 1 или по-високо, с изключение на едно, което е било в съотношение 2,75: 1. Формата на използваната храна включваше твърди храни (33%, 35/104), течни храни (32%, 34/104) и комбинация от двете (33%, 35/104). [Сред 69 пациенти, получили течна форма на KD, 96% (66/69) са използвали кетогенната формула, докато 4% (3/69) са били поставени върху индивидуално проектирана течност. Осем пациенти са използвали изцедена кърма. Средната продължителност на KD е била 1,1 (IQR 0,5–2,2) години. Всички пациенти с изключение на един са имали положителна кетоза на урината в даден момент по време на диетата. В един отклонения, нивото на серума Б.-хидроксибутират е 1,32 mmol/L и припадъците не реагират (намаляване на пристъпите с 90% намаляване на пристъпите (Таблица 1). Няма значителна разлика между възрастта в началото на пристъпа (p = 0,2) или възрастта при започване на KD (p = 0,5 ) между отговорилите и неотговарящите. Броят на използваните преди или антиконвулсанти по-малко е бил сред отговорилите (p = 0,02).

Възможно поради малкия брой пациенти, няма специфична етиология, свързана значително с положителен отговор на KD (Таблица 2). Интересното е обаче, че пациентите с потвърдена генетична мутация или хромозомна аномалия показват по-добър отговор на KD при намаляване на пристъпите от другите пациенти (p = 0,03). Генетични аномалии са идентифицирани при 29 пациенти и включват мутации на следните гени: BRAF, CDG 1p, CDKL5, SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, DCX, EEF1A2, GFAP, GRIN2A, МТО, ПОЛГ, RARS2, TSC2, SLC35A2 и SLC6A8. Тризомия 21 е открита при 5 пациенти. Микроделеции на хромозома 1, 6 и 16 са открити при 5 пациенти. KD е сходна ефективност при пациенти с различни епилепсии в началото и при пациенти със синдром на West.

Като цяло не е имало нито една ЕЕГ аномалия, която да е независимо свързана с благоприятен отговор на KD. Сред пациентите с фокално забавяне и скокове на изходния ЕЕГ, наличието на електродекременти подсказва лош отговор, но не успява да покаже значителна разлика (p = 0,09).

Ранно оттегляне и свързани фактори

Само 12 от 109 пациенти (11%) са се отказали от диетата преди 3 месеца. Най-честата причина за отнемане е нещастието на родителите с твърдостта на диетата (7/12). Само петима пациенти са спрели рано или поради усещане за неефективност (3/12), или поради нежелано събитие (2/12) (Таблица 3). Младите пациенти, на които е давана кетогенна формула със или без твърди вещества, са по-склонни да продължат диетата (p = 0,003). Високото съотношение на KD (≥4: 1), използването на сонда за хранене или употребата на изцедена кърма не е свързано с ранното отнемане на KD. Младите пациенти, на които е дадена кетогенна формула, са по-склонни да продължат диетата (p = 0,003). Високото съотношение на KD (≥4: 1), използването на сонда за хранене или употребата на изцедена кърма не е свързано с ранно отнемане на KD.

Младите пациенти, на които е дадена кетогенна формула, са по-склонни да продължат диетата (p = 0,003). Високото съотношение на KD (≥4: 1), използването на сонда за хранене или употребата на изцедена кърма не е свързано с ранно отнемане на KD.

Двете нежелани събития, които са причинили ранно отнемане, са поведенчески отказ от храна и персистираща ацидоза в условията на лош прием на храна. Нито едно конкретно нежелано събитие не се е случило по-често сред ранните оттегляния. По-вероятно е да се съобщава за запек при привързаната група, които са били на диета за по-дълъг период от време (p = 0,009). Допълнителни подробности за нежеланите събития са дадени в таблица 4.

Ефектите на възрастта

Възрастта при започване на KD не е свързана с евентуален резултат от припадъци (p = 0,6). По същия начин възрастта не е свързана с ранното оттегляне от KD (p = 0,2). Интересното е обаче, че най-вероятно възрастовата група да се оттегли от KD рано е група 2 (пациенти между 1 и 2 години) (7/12, 58%). Тази група също показа по-голямо разнообразие от видове храни, използвани по време на KD, в сравнение с другите две групи, чиито възможности за храна са по-селективни. Както би могло да се очаква, адаптираното мляко се използва по-често при по-млади пациенти (на 2 години), а по-често се използват твърди храни. При пациенти между 1 и 2 години не е открит нито един преобладаващ тип храна (p Таблица 5 Разлики, свързани с възрастта.

Дискусия

В рамките на период от 10 години в нашия център, над 100 пациенти са били инициирани на KD, преди да навършат 3 години. Като цяло, 20% от пациентите са се освободили от припадъци и много (39%) са имали значително намаляване на пристъпите (> 50%) след първоначалните 3-месечна терапия с KD. Тази тенденция е подобна на това, което други изследвания съобщават за по-големи деца, при които 27–38% от децата имат> 50% намаляване на пристъпите след 3 месеца 3,12. Резултатите също са сравними със скоростите на намаляване на пристъпите, съобщени за новородените със синдром на Уест, които варират от 39% до 67% 4,6,13 .

Нашето предишно проучване беше първото, което изследва ролята на КД при бебета с епилепсии, различни от синдрома на Уест/инфантилни спазми 7. Преди 15 години имахме само ограничена възможност да оценим ефикасността на KD с етиологична специфичност. Оттогава има по-малки проучвания и поредици от случаи или доклади, разглеждащи ролята на диетата при отделни синдроми на епилепсия или заболявания, които могат да включват инфантилно представяне, като: синдром на дефицит на GLUT-1, дефицит на пируват дехидрогеназа (PDHD), тежка миоклонична епилепсия на ранна детска възраст (синдром на Dravet), синдром на Rett и избрани митохондриални нарушения 14,15,16,17. Нито едно от тези проучвания обаче не се фокусира изключително върху ранното въвеждане на KD през периода от 3 години и по-млади. Би било от голяма полза да се определи кои синдроми на епилепсия, извън синдрома на Уест, и кои етиологии са по-отзивчиви към KD, за да се насърчи ранното насочване и започване на лечението. В настоящото проучване няма значителна разлика между ефективността на KD при пациенти със синдром на West и други синдроми на епилепсия, което предполага, че KD трябва да се обмисли рано при всички бебета с рефрактерна епилепсия, след като се изключат противопоказанията.

Освен това, според нашия опит, потвърдена генетична аномалия е предсказваща за добър отговор на KD. Почти половината от пациентите с потвърдена генетична аномалия се радват на намаляване на честотата на пристъпите> 50%. Подобна находка е описана в ретроспективен преглед на диаграмата на 64 последователни пациенти с рефрактерна епилепсия, деца и възрастни, които са започнали с KD в третичен център за епилепсия 18. Това откритие предполага, че KD може да бъде разгледан и от доставчиците по-рано, може би дори преди пациентът да се провали с две предишни антиконвулсантни лекарства, ако получи положителна генетична диагноза. Освен това ранното започване на диета не само се възползва от свързаната с възрастта лекота на употреба и поносимост, но може да привлече и родителите, загрижени за потенциалните антиконвулсантни странични ефекти, констатация, споделена в други проучвания 8,19 .

Според нашия опит със 109 деца под 3-годишна възраст, KD е бил безопасно прилаган и толериран през първите 3 месеца. Само около 10% от децата са се оттеглили рано. Сред тях не открихме критично нежелано събитие, свързано с употребата на KD. Процентът на ранно оттегляне е сравним с този, докладван при по-големи деца, който варира от 12% до 16 3,12,20. Много по-голям брой ранни оттегляния са докладвани в проучване с възрастни. Прилагането и поддържането на KD беше по-лесно при малки деца, чиито хранителни навици все още са гъвкави, констатация, подкрепена от предишни проучвания с по-малки размери на пробите, които установиха също толкова ниски нива на ранно отнемане при деца в тази възрастова група (4,5,7, 13 .

Като се има предвид, че това проучване е проведено в третичен педиатричен център за епилепсия със специализиран екип по KD, беше изненадващо да се установи, че недоволството на родителите от диетата е най-често съобщаваната причина за ранно оттегляне. Тази констатация подчертава обширната мултидисциплинарна подкрепа, от която родителите се нуждаят, докато използват диетата, особено по време на сложния период на въвеждане на твърда храна.

Нежеланите събития са рядка причина за ранно отнемане при деца (2%), въпреки че много деца са имали поне едно по време на 3-месечната употреба на KD (63%, 69/109). Това откритие е в частично съгласие с предишни доклади, които описват, че приблизително 30% от децата изпитват нежелани събития, но само 3–5% от децата прекратяват диетата поради нежелани събития 4,5. Подозираме, че докладваната честота на нежеланите събития е била по-висока в нашето проучване, тъй като нашият предварително определен праг за докладване на нежелани събития е бил умишлено определен ниско. Например, леки симптоми като затруднено хранене или самоограничено, малко повръщане са включени като нежелани събития, които от своя страна са свързани с внимателността на родителския доклад или клиничната преценка на участващия здравен специалист. Освен това лабораторни аномалии като намалени нива на бикарбонат или глюкоза, които са описани в други проучвания, но не са докладвани като нежелани събития, се отчитат като такива в нашето. Ние вярваме, че изчерпателността на нашите доклади ще бъде полезна за насочване на лекари и болногледачи, когато те планират да започнат диетата при кърмачета и малки деца.

Имаше значителна връзка между ранното оттегляне от диетата и използвания тип храна. Макар че няколко серии от случаи и кратки проучвания предполагат подобрена поносимост на течна основа KD 4,21,22,23, неговата употреба никога не е била изследвана изключително при кърмачета, групата, която не само използва най-често тази формулировка, но кой също може да се възползва най-много от него. Нашето проучване показва, че KD на течна основа с кетогенна формула може да се използва безопасно и ефективно при кърмачета и че дори може да подобри поддържането на диетата на пациентите и родителите. Тук докладваме и за осем деца, които успешно са завършили диетата с комбинация от адаптирано мляко и изцедена кърма. Употребата на кърма не е свързана нито с ранното отнемане, нито с лошия резултат по отношение на контрола на гърчовете. Това откритие предполага, че обмислянето на кетогенна диетична терапия не трябва да предизвиква рефлексивно ранно отбиване от кърмата.

Заключение

KD продължава да бъде ефективна, безопасна и добре поносима опция за лечение на бебета с неразрешима епилепсия. Поносимостта може да бъде подобрена чрез използване на диета на течна основа в тази възрастова група, ролята на изцеденото майчино мляко, в която трябва да бъде допълнително изяснена. Наличието на нови диагностични проучвания като генетично тестване може да насърчи ранното и ефективно използване на KD чрез идентифициране на пациенти, които биха могли да повлияят благоприятно на KD. Бъдещите проучвания с по-големи размери на пациентите изискват многоцентрово сътрудничество и допълнително ще усъвършенстват разбирането ни кои генетични аномалии и синдроми на епилепсия реагират най-добре на кетогенната диета.

Наличност на данни

Наборите от данни, генерирани по време и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.