Свързани термини:

  • Ензим
  • Глюкоза
  • Болест за съхранение на гликоген
  • Трансплантация
  • Гликоген
  • Хипогликемия
  • На гладно
  • Кардиомиопатия
  • Хепатомегалия

Изтеглете като PDF

съхранение

За тази страница

Немитохондриални метаболитни кардиоскелетни миопатии

Болест на съхранение на гликоген тип III, GSD III (болест на Кори-Форбс)

Диагноза: GSDIII се диагностицира най-добре неинвазивно чрез мутационен анализ на гена AGL. Повечето съобщени мутации в AGL са безсмислени мутации, причинени от нуклеотидна субституция или малка инсерция или делеция. Мутации на Exon 3 (17delAG и Q6X) са свързани с GSD IIIb [138]. Налице е ясна корелация на генотип-фенотип с най-малко две мутации в екзон 3 (c.17_18delAG и c.16C> T), свързани с GSDIIIb. Механизмът за запазване на разкъсващата ензимна активност в мускулната тъкан, наблюдаван при някои мутации в екзон 3, е неясен [138]. GSDIIIa мутации се появяват 3 'към GSDIIIb мутации.

Лечение: Избягването на гладно и висок хранителен прием на протеини (до 3 g/kg/d; 25% от калориите) са основите на терапията [139]. Приемът на въглехидрати през деня трябва да е нисък (45% от общите диетични калории), а добавянето на неварено царевично нишесте преди сън е свързано с нормогликемия и подобрен растеж. В GSD III глюконеогенезата е непокътната и може да се използва високо протеинова диета за насърчаване на производството на глюкоза. Прекомерното третиране с царевично нишесте може да бъде вредно, причинявайки натрупване на гликоген, който впоследствие не може да се катаболизира. При пациенти с кардиомиопатия фармакологичното лечение е симптоматично. Установено е, че диета, осигуряваща 30% енергия от протеини и избягване на прекомерно лечение с въглехидрати, стабилизира и дори обръща кардиомиопатията [139, 140]. Един пациент с тежък HCM е лекуван успешно с кетогенна, високопротеинова диета, използваща D, L-3-хидроксибутират [140] .

Нарушения на метаболизма на въглехидратите

93.8.4.1 Клинични аспекти

GSD тип III (GSD III) се причинява от дефицит на гликогенов ензим дебранчер (GBE), единичен полипептид, който има както амило-1,6-глюкозидаза (EC 3.2.1.33), така и 4-α-глюканотрансфераза (EC 2.4.1.25 ) дейности (123). GDE има три основни домена, които включват трансферазен домен, глюкозидазен домен и въглехидрат-свързващ домен (CBD). Мутациите във всеки домейн засягат съответната функция на цялостния ензим, но мутациите в CBD са склонни да се окажат най-тежки (123). Съобщава се, че наследствените дефицити на ензима дебранчер включват както черния дроб, така и мускулите (сърдечни и скелетни) (GSD IIIa) и само черния дроб (GSD IIIb). Изчислено е, че 75–85% от тези с GSD III имат тип IIIa, приблизително 15–25% имат тип IIIb. Разграждащият ензим и фосфорилазата са отговорни за пълното разграждане на гликогена. Когато дебринширащият ензим е дефектен, разграждането на гликогена е непълно и се натрупва абнормен гликоген, който има къси външни вериги и наподобява граничен декстрин.

Клиничните прояви на GSD III могат да бъдат разпознати в ранна детска възраст. Раздуването на корема поради хепатомегалия е умерено до изразено; спленомегалията е минимална или умерена. Налице е хипогликемия и често се придружава от кетонурия, особено след гладно през нощта. За разлика от GSD I, при GSD III няма склонност към кървене, непоносимост към топлина, разхлабени изпражнения, учестено дишане или разширяване на бъбреците.

Тези деца обикновено преживяват детството без затруднения, въпреки че растежът може да бъде бавен. Хепатомегалията намалява с зрялост, образуването на аденом е рядко, но може да се появи цироза, портална хипертония, хепатоцелуларен карцином и чернодробна недостатъчност.

Аномалии на метаболизма на въглехидратите и черния дроб

Диагностика/терапия

Диагнозата на GSD тип III се извършва чрез изследване на ензима дебранчер в черния дроб или мускулната тъкан. Повишеното ниво на креатинин фосфокиназа може да предполага мускулно участие, въпреки че може да е нормално, особено при кърмачета и малки деца. 95 Молекулярният анализ на гена AGL с помощта на кръв вече се предлага в търговската мрежа. 135 Терапията е насочена не само към предотвратяване на хипогликемия, но и към постигане на евгликемия. Подобно на GSD тип I, осигуряването на непрекъснат източник на глюкоза чрез хранене на сурово царевично нишесте е полезно за поддържане на нормогликемия, постигане на добър растеж и намаляване на повишаването на трансаминазите. 136 При пациенти с тежко забавяне на растежа или миопатия диетата с високо съдържание на олигозахариди и протеини е от полза. 137 Поради риска от хепатоцелуларни аденоми, годишните α-фетопротеин и ултразвук могат да бъдат полезни. Пациентите с миопатия също трябва да имат годишни ехокардиограми и електрокардиограми. Има съобщения за 95 трансплантации на черен дроб при трима възрастни пациенти с GSD тип III. Единият е трансплантиран за цироза и хепатоцелуларен карцином и два за чернодробна недостатъчност. 138

Развитие и наследствено заболяване на черния дроб

Болести за съхранение на гликоген тип III (болест на Форбс, ограничаване на декстринозата)

Автозомно-рецесивният GSD тип III се причинява от дефицит на амило-1,6-глюкозидаза, 4α-глюканотрансфераза (AGL или гликогенов дебранширащ ензим), чийто ген се намира в хромозома 1p21. Установени са 947 948 мутации, които отразяват биохимичната и клиничната хетерогенност на заболяването. 949 950 Клиничното представяне може да бъде подобно на тип I GSD, с хипогликемия, хепатомегалия и хиперлипидемия. Неуспехът в растежа е по-малко тежък, с по-добра резолюция в пубертета. Хепатоцелуларни аденоми се срещат при до 25% от пациентите. 951 Тип IIIb се характеризира само с чернодробно засягане, докато тип IIIa включва мускули, както и черния дроб; тип IIIb е специфично свързан с мутации в AGL екзон 3. 952 953 Възрастни могат да развият аденоми, цироза и рядко HCC. 954 Порталната хипертония може да присъства въпреки нормалните чернодробни ензими. 955 Някои деца имат лека спленомегалия при първоначално клинично представяне. Засягането на мускулите, включително сърдечните, може да се превърне в нарастващ проблем в зряла възраст. 956 Лечението се състои от високо протеинова диета и сурово царевично нишесте. Налична е 957 958 пренатална диагностика. 959 Понякога се изисква трансплантация на черен дроб.

Хипогликемия при малко дете и дете

Дейвид Р. Лангдън, д-р,. Марк А. Сперлинг, доктор по детска ендокринология (четвърто издание), 2014 г.

Дефицит на амило-1,6-глюкозидаза (дефицит на дебранчер, GSD тип 3)

Дефицитът на ензимна активност на дебранчер води до GSD тип 3, често засягащ както черния дроб, така и мускулите. Децата с това заболяване обикновено имат хепатомегалия и лош растеж. Тестовете за чернодробна функция (особено трансаминази) могат да бъдат значително увеличени. Локусът на AGL гена е на 1р21, а анализ на мутациите (поне за често срещани мутации) се предлага от търговски лаборатории.

Тези пациенти имат невъзможност да разграждат гликогена извън граничната точка 1: 4/1: 6, в резултат на което само външните 5% до 10% от остатъците от глюкоза могат да бъдат освободени от фосфорилазата, а останалият гликоген се натрупва като граничен декстрин. В нахранено състояние глюкагонът предизвиква нормален гликемичен отговор, но след като чернодробният гликоген достигне граничния етап на декстрин по време на гладуване, глюкагонът вече не повишава плазмената глюкоза. Този частичен дефект на гликогенолиза води до развитие на хипогликемия и кетоза по време на гладуване, въпреки че постабсорбтивната хипогликемия е по-рядко срещана и по-малко тежка, отколкото при GSD тип 1. Тъй като глюконеогенните пътища са непокътнати, лактатна ацидоза, хиперурикемия и тежка липемия не настъпват. Както хипогликемията, така и чернодробните заболявания се подобряват значително след пубертета.

Въпреки това, ензимът дебраншер е голям ензим с две активни места, с различните мутации, водещи до редица възможни клинични ефекти върху мускулите и други тъкани. Креатинин фосфокиназата често е повишена при деца с GSD 3, но не винаги предсказва тежка миопатия. Децата с GSD 3 често имат субклинична мускулна слабост с фини признаци, но значителна част от тях ще развият по-тежки и инвалидизиращи миопатии през третото десетилетие от живота. Тежките случаи могат да включват животозастрашаваща кардиомиопатия.

Два диетични режима са препоръчани за GSD тип 3. 259 Само за тези с чернодробно засягане се препоръчват чести хранения и неварено царевично нишесте с очакването, че избягването на продължително гладуване ще бъде достатъчно за предотвратяване на хипогликемия и подобряване на растежа. 260 Въпреки това при пациенти с чернодробно и мускулно засягане се препоръчва използването на диета с ниско съдържание на въглехидрати и високо протеини - с аргумента, че осигуряването на глюкоза чрез глюконеогенеза от протеинови предшественици намалява необходимостта от изчерпване на мускулните запаси от аланин. Няма големи контролирани проучвания, сравняващи ефикасността на двата подхода. Назогастрични или интравенозни инфузии на глюкоза могат понякога да бъдат показани, ако приемът на калории не може да се поддържа по време на интеркурентно заболяване.

Болести, свързани с първични аномалии при въглехидратния метаболизъм

Възрастен тип.

Дефицитът на ензим на Дебранхер се среща и при по-големи деца и възрастни. Описани са възрастни пациенти с GSD тип III, проявяващи се като хронична прогресираща миопатия в средна възраст; те представляват малцинство от това население. Напредъкът на мускулното заболяване може да бъде наблюдаван чрез серийни ултразвукови изследвания. Пациентите с дефицит на дебраншер трябва да бъдат наблюдавани за сърдечно засягане, въпреки че това обикновено е асимптоматично. Прогресиращата цироза може да бъде по-често при възрастни GSD тип III, отколкото е било признато преди и понякога се усложнява от хепатоцелуларен карцином.

Дефицитът на Debrancher често се свързва с хипотония и хепатомегалия. По-късно в детството пациентите се оплакват от мускулна умора без болезненост, спазми или свързана хематурия. Налице е постоянна дифузна слабост и настъпва загуба на мускулите на ръката и предмишницата със загуба на телесно тегло. Пациентите могат да получат повтарящи се припадъци.

Тумори и тумороподобни поражения на черния дроб

Хепатоцелуларен аденом при заболявания на съхранението на гликоген

HCA могат да се появят при около половината от пациентите с тип I и 25% от тези с тип III гликогеново съхранение (GSD). 11 IHCAs съставляват 52–65% от аденомите и повечето имат мутации в IL6/JAK/STAT3 пътя, подобни на спорадичните IHCAs. 64,65 Съобщава се, че до 20% от HCA имат активиране на β-катенин, 64,65 и HCC е добре описан в GSD. 66 По този начин диагнозата HCA трябва да се поставя с повишено внимание при тази обстановка, особено когато е налице активирането на β-катенин и обозначението на „атипична хепатоцелуларна неоплазма“ или „HUMP“ може да се използва за случаи с гранични характеристики. Поради риска от HCC, се препоръчва скрининг със серумен AFP и годишен УЗ.

Общи критерии за трансплантация при деца

Трансплантация на черен дроб като първична терапия при вродени грешки на метаболизма

Много човешки заболявания са резултат от вродени грешки на критични метаболитни или синтетични процеси, които основно включват черния дроб. Някои от тях, включително дефицит на α1-антитрипсин, наследствена тирозинемия, заболяване за съхранение на гликоген (типове III и IV), болест на Уилсън и неонатална хемохроматоза, причиняват структурно увреждане на черния дроб (включително цироза) и представляват рутинни индикации за трансплантация на черен дроб при педиатрични и възрастни пациенти . Трансплантацията е необходима при остра или хронична чернодробна недостатъчност или за премахване на потенциала за злокачествено заболяване, често усложнение на няколко метаболитни нарушения. 19-21 Заместването на черния дроб също води до корекция на метаболитния дефект.

Трансплантацията на черен дроб може да бъде от полза за деца с вродени грешки в метаболизма, които не нараняват черния дроб, като основната цел на лечението е да коригира метаболитната грешка. Примери за разстройства, които са били лекувани по този начин, включват дефекти на урейния цикъл, синдром на Crigler-Najjar, хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия и първична хипероксалурия. Решението дали да се извърши чернодробна трансплантация зависи от знанието, че това ще коригира метаболитния дефект, че няма ефективна алтернативна терапия и че пациентът не е имал необратими усложнения. Синдромът на Crigler-Najjar представлява прототипът за този процес на вземане на решения. 22-25 Тежкият дефицит на билирубин уридин дифосфат-глюкуронил трансфераза води до системно натрупване на билирубин, което, ако не се лекува, води до неврологично увреждане. Тези пациенти могат да бъдат ефективно лекувани за известно време с фототерапия и ентерично приложение на билирубин-свързващи агенти. 24 Медицинската терапия обаче е тромава и неизбежно не успява да поддържа безопасни нива на билирубин при тийнейджърите. В резултат на това тези пациенти обикновено се лекуват медицински до възраст от 10 до 12 години, като по това време се извършва чернодробна трансплантация.

Процесът на вземане на решения е различен при дефекти на урейния цикъл, които водят до хиперамонемия и увреждане на мозъка. Въпреки напредъка в медицинското управление, тежки дефекти като дефицит на орнитин транскарбамилаза (OTC) при мъжете все още имат много лош резултат. 26 Извънборсовият дефицит е Х-свързано заболяване. Момчета с OTC дефицит трябва да бъдат обмислени за трансплантация веднага след поставяне на диагнозата. Дори при агресивен подход, неврологичният резултат е лош, ако детето е преживяло много високи нива на амоняк в серума или значително мозъчно увреждане. 27 Успешната трансплантация коригира метаболитния дефект, но не може да отмени съществуващите мозъчни увреждания. Момичетата, които са хетерозиготни за това състояние, имат редица заболявания, от никое до доста тежко. 28,29 По-тежко засегнатите момичета трябва да бъдат обмислени за трансплантация, ако медицинската терапия не успее да предотврати епизоди на хиперамонемия. За разлика от тях, задължителните хетерозиготни майки са осигурили алографти на живи донори за засегнатите синове. 21,30 Заболявания с променлив израз и отговор на медицинска терапия, като заболяване за съхранение на гликоген тип I и фамилна хиперхолестеролемия, трябва да се разглеждат индивидуално.

Пълно заместване на черния дроб може да не е необходимо, когато се обмисля лечение на метаболитни заболявания, при които има дефицитна ензимна активност. Количеството функционираща чернодробна маса, необходимо за осъществяване на критични метаболитни функции, може да позволи ефективното използване на спомагателни трансплантации или трансплантации на хепатоцити. Ортотопичното заместване на левия лоб на черния дроб се използва за лечение на OTC дефицит и синдром на Crigler-Najjar с известен успех. 31,32 Чернодробно-насочената генна терапия под формата на трансплантация на хепатоцити показа известни обещания за наследствени метаболитни заболявания, въпреки че поддържането на функцията във времето се оказа трудно. 6,23,33,34

Първичната хипероксалурия е метаболитно чернодробно заболяване, което уникално е резултат от ненормален метаболитен път, който произвежда излишен метаболит. Свръхпроизводният оксалат се филтрира през бъбреците, кристализира и причинява микрообструктивна бъбречна недостатъчност. 35 Трансплантираните бъбреци изпитват същата съдба, ако черният дроб също не бъде заменен, докато превантивната чернодробна трансплантация може да предотврати бъбречно увреждане. 36-38

Болести при съхранение

УПРАВЛЕНИЕ, ПРОГНОЗА И БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ

Корекция на болестта на Помпе чрез ензимно заместване с рекомбинантна човешка киселина малтаза понастоящем е в клинично изпитване и първоначалните резултати са обещаващи. 64 Трансплантацията на черен дроб е извършена с очевидни благоприятни резултати при болестта на Фон Гирке, болестта на Форбс, болестта на Андерсен. Повечето терапии са подкрепящи в зависимост от конкретния синдром. При болестта на Фон Гирке могат да се дават малки количества свободна глюкоза, за да се поддържат нормални концентрации на глюкоза; дават се и диетични въглехидрати, но тъй като прекомерната глюкоза води до съхранение на гликоген в черния дроб и бъбреците, малките хранения с въглехидрати са предпочитаният метод за лечение. Използвана е диетична субституция на средно-верижни триглицериди с дълга верига и диазоксидът е от полза в някои случаи. Порталните кавални шунтове са използвани за заобикаляне на черния дроб. Предоперативната интравенозна хипералиментация изглежда елиминира някои от метаболитните проблеми, които възникват след операция.

При синдромите на дебраншер, отказът на растеж и чернодробната дисфункция, включително хипогликемия, изглежда се подобряват с прилагането на орално царевично нишесте. По същия начин симптомите могат да бъдат контролирани с чести малки въглехидратни ястия при болестта на Hers.

При пациенти с болест на McArdle и болест на Tarui, кетогенната диета е съкратила периода на възстановяване на мускулите от остро физическо натоварване. Високопротеиновата диета и аеробните упражнения също са донякъде полезни. Добавянето на витамин В6 може да бъде ефективно при болестта на McArdle. Въпреки някоя от тези интервенции, прогнозата се пази при пациенти с всички гликогенози.

Анестезия за трансплантация на органи

Сърдечно-съдова оценка

Сърдечните оценки на педиатричните кандидати за OLT трябва да бъдат съобразени с основната причина за цироза. Наследствените метаболитни чернодробни нарушения се нареждат на второ място след билиарната атрезия като индикация за OLT при деца, така че евентуално засягане на миокарда трябва да се има предвид при пациенти с оксалоза, заболявания на съхранението на гликоген III и IV, болест на Гоше, болест на Ниман-Пик, болест на Уилсън, новородено желязо съхранение и амилоидоза. Физикалният преглед и диагностичната работа трябва да се съсредоточат върху сърдечната аускултация, наличието или отсъствието на цианоза (артериално насищане с кислород SpO2 и Pao2) или избиване и трансторакална ехокардиография. Тогава откриването на сърдечна аномалия може да изисква сърдечна катетеризация.

  • За ScienceDirect
  • Отдалечен достъп
  • Карта за пазаруване
  • Рекламирайте
  • Контакт и поддръжка
  • Правила и условия
  • Политика за поверителност

Използваме бисквитки, за да помогнем да предоставим и подобрим нашата услуга и да приспособим съдържанието и рекламите. Продължавайки, вие се съгласявате с използване на бисквитки .