Резюме

ВАЖНОСТ

Честотата на захарен диабет тип 1 (T1DM) се увеличава в световен мащаб, като най-бързо се увеличава сред децата на възраст под 5 години.

ОБЕКТИВЕН

Да се ​​изследват връзките между перинаталната експозиция и експозицията на бебета, особено ранна диета за кърмачета, и развитието на T1DM.

ДИЗАЙН

Проучването за автоимунитет на диабет при млади (DAISY) е надлъжно, наблюдателно проучване.

НАСТРОЙКА

Скрининг за новородено за човешки левкоцитен антиген (HLA) е направен в болница „Сейнт Джоузеф“ в Денвър, Колорадо. Роднини от първа степен на лица с T1DM са вербувани от столичния район на Денвър.

УЧАСТНИЦИ

Общо 1835 деца с повишен генетичен риск за T1DM са проследени от раждането с пълна проспективна оценка на диетата за кърмачета. Петдесет и три деца развиха T1DM.

ЕКСПОЗИЦИИ

Ранните (1–6 перинатални фактори, като вид на раждането, тегло при раждане, растеж на новороденото, неонатална жълтеница и възрастта на майката са свързани с T1DM и автоимунитета на островчетата (IA), предклиничният етап на T1DM. 7–15

Експозициите в диетата на кърмачета са представлявали особен интерес за етиологията на T1DM. 16,17 От ретроспективните проучвания 2 доклада установяват, че случаите на T1DM са били изложени на твърда храна по-рано от контролните субекти, 18,19, докато 2 доклада не са установили връзка 20,21 и 1 доклад показва, че случаите на T1DM са били изложени на твърди храни по-късно от контролни субекти. 22 Проспективните проучвания, изследващи развитието на оценката на въздействието, са по-последователни. Установихме ранно (0–3 месеца живот) и късно (≥7 месеца живот) въвеждане на зърнени култури, в сравнение с въвеждането през 4-ти до 6-ия месец от живота, за да се предскаже IA. 23 Ziegler et al 24 установяват подобен повишен риск за IA с ранен (25 установяват, че ранното въвеждане в кореноплодни зеленчуци (≤4 месечна възраст) е свързано с повишен риск за IA.

Целта на това проспективно проучване беше да се изследват експозициите на бебета, с особен акцент върху диетата на бебетата, и тяхната връзка с развитието на T1DM в кохортата на раждане на деца с повишен генетичен риск за T1DM. Докато много от тези експозиции преди това са били изследвани за връзка с IA в тази кохорта, доколкото ни е известно, това е първият път, когато тези експозиции за бебета са изследвани проспективно за риска от T1DM.

Методи

Проучване на населението

Проучването за автоимунитет на диабета при млади (DAISY) е проспективно проучване, проследяващо 2 групи деца с повишен генетичен риск от развитие на T1DM. Една група се състои от бебета, родени в болница „Сейнт Джоузеф“ в Денвър, Колорадо, и скринирани от кръв от пъпна връв за алели на чувствителност към диабет в региона на човешкия левкоцитен антиген (HLA). 26,27 Подробностите за скрининга за новородено са публикувани другаде. 28

Втората група се състои от незасегнати деца с роднина от първа степен (майка, баща или брат или сестра) с T1DM, идентифицирани и наети между раждането и 8-годишна възраст. В тези анализи са включени само деца, проследявани от раждането. Субектите DAISY, записани при раждането, са завършили посещения в клиника на 9, 15 и 24 месеца и след това ежегодно. Съветът за множество институционални прегледи в Колорадо одобри всички протоколи за проучване. Получено е информирано съгласие от родителите/законните настойници на всички деца. Съгласие е получено от деца на възраст над 7 години.

Изследвахме следните описателни и перинатални променливи: HLA генотип (HLA-DR3/4, DQB1 * 0302 спрямо други), роднина от първа степен с T1DM (майка срещу баща или брат или сестра срещу никой), възраст на майката при раждането на детето, майчинско образование ( > 12 години спрямо ≤12 години), пол (жена срещу мъж), раса/етническа принадлежност (неиспанска бяла срещу друга раса/етническа принадлежност), тегло при раждане, сезон на раждане (септември – февруари спрямо март – август), вид доставка ( цезарово сечение срещу усложнено вагинално раждане срещу неусложнено вагинално раждане) и пушене при майката по време на бременност (да срещу не).

Измерване на теглото

Теглото в килограми се измерва при учебни посещения на 9, 15 и 24 месеца и ежегодно след това по скала с точност от ± 0,1 kg. Темпът на растеж на бебето е изчислен за 0 до 9 месеца и 0 до 24 месеца като (тегло на 9 месеца - тегло при раждане)/(възраст при 9-месечно посещение на клиника) и (тегло на 24 месеца - тегло при раждане)/(възраст на 24-месечно посещение в клиника), за да се представи колко бързо е нараснало детето (кг/г) през първата година и съответно 2 години от живота.

Първото измерване на височината не е било направено, докато детето е било в състояние да стои кооперативно, на около 2-годишна възраст; следователно височината не е взета предвид при тези анализи.

Измерване на диета за кърмачета

Създадохме обща променлива на възрастта при първо излагане на твърди храни, както и променливи, които бяха компоненти на тази променлива за твърди храни, като възраст при излагане на зърнени култури (пшеница/ечемик/овес/ориз), пшеница/ечемик, ориз/овес, плодове (без плодови сокове), зеленчуци и месо. Няма съобщения за въвеждане на ръж в диетата при кърмачета при деца с DAISY. Соковете не бяха включени в плодовата променлива, защото се интересувахме от въвеждането на твърда храна. Изследването беше наблюдателно проучване; следователно не са дадени диетични съвети на участващите семейства.

Диагностика на захарен диабет тип 1

Захарен диабет тип 1 е диагностициран от лекар и дефиниран като типични симптоми на полиурия и/или полидипсия и произволно ниво на глюкоза от 200 mg/dL или повече или орален тест за толерантност към глюкоза на гладно с плазмена глюкоза на гладно от 126 mg/dL или повече или двучасова глюкоза от 200 mg/dL или повече.

Анализ Популация

От 2547 деца, проследени от DAISY, 1886 (74,0%) са посетили клиника преди навършване на 1,35 години, а от тях 1835 деца (97,3%) са събрали пълни проспективно събрани данни за експозиция на твърда храна. Популацията от нашия анализ включва тези 1835 деца, 53 от които развиват T1DM по време на проследяването, както е показано на Фигура 1 .

развитие

Блок-схема, илюстрираща формирането на аналитична кохорта от Проучването за автоимунитет на диабета при младото население (DAISY). T1DM показва захарен диабет тип 1.

Статистически анализ

маса 1

Демографски и перинатални характеристики на рождената кохорта на DAISY според статуса на T1DM

No. (%) HR (95% CI) P СтойностРазработен T1DM (n = 53) Не е разработен T1DM (n = 1782)
Демографски фактори
HLA-DR3/4, DQB1 * 030230 (56,6)421 (23,6)3,69 (2,12–6,40) 12 г.37 (69,8)1294 (75,9)0,60 (0,33–1,09).09
Женски пол26 (49,1)867 (48,7)1,02 (0,58–1,80).94
Раса/етническа принадлежност, неиспанско бяло45 (84,9)1241 (69,8)1,80 (0,78–4,15).17
Перинатални фактори
Тегло при раждане, средно (SD), kg a 3,3 (0,6)3,3 (0,6)0,90 (0,53–1,55).70
Скорост на нарастване на теглото от 9 месеца, средна стойност (SD), kg/y a 7,0 (1,4)7,0 (1,3)1,02 (0,84–1,24).86
2-годишен темп на растеж на теглото, средно (SD), kg/y a 4,4 (0,7)4,4 (0,7)0,97 (0,62–1,52).89
Сезон на раждане, септември – февруари a 20 (37,7)838 (47,0)0,71 (0,40–1,24).22.
Тип доставка b
Неусложнено вагинално раждане32 (60,4)1133 (66,5)1.0 [справка]
Усложнена вагинална доставка12 (22,6)192 (11,3)1,93 (1,03–3,61).04
Цезарово сечение9 (17,0)380 (22,3)0,83 (0,37–1,89).66
Излагане на цигарен дим при майката вътреутробно a 5 (9,4)178 (10,5)1,19 (0,46–3,06).72

Съкращения: DAISY, Проучване на автоимунитета на диабета при младите; HLA, човешки левкоцитен антиген; HR, коефициент на риск; T1DM, захарен диабет тип 1.

Децата, които все още са били на кърма при въвеждане на пшеница/ечемик, са имали значително по-нисък риск за T1DM, отколкото деца, които не са били кърмени по времето, когато са въведени пшеница/ечемик, приспособяване към HLA, роднина от първа степен с T1DM, образование на майката и раждане тип (Таблица 2). Повече месеци на кърма малко намаляват риска от T1DM. Частичната и изключителна продължителност на кърменето и възрастта при първо излагане на краве мляко не прогнозират T1DM.

Тъй като оризът/овесът е най-често срещаната първа твърда храна, въведена при деца с DAISY (Фигура 2), беше важно да се разберат разликите, демографски и диетично, между майките, които изчакаха до след 6-месечна възраст, за да въведат ориз/овес в сравнение с майките който го е въвел по-рано (Таблица 4). Майките, които са въвели ориз/овес късно (≥6 месеца), са по-склонни да бъдат по-възрастни, по-образовани и имат T1DM от майките, които са въвели ориз/овес по-рано. Майките, които са въвели ориз/овес късно (≥6 месеца), също са по-склонни да кърмят (частично и изключително) за по-дълго време и да въвеждат всички други твърди храни по-късно от майките, които са въвели ориз/овес по-рано.

Както е показано, твърдите храни могат да се въвеждат индивидуално или в комбинация с други твърди храни.

Таблица 4

Характеристики на времето за въвеждане на ориз/овес

Съкращения: HLA, човешки левкоцитен антиген; T1DM, захарен диабет тип 1.

Дискусия

DAISY вече има достатъчен брой случаи на T1DM, за да изследва рисковите фактори за развитие на T1DM. Констатациите, докладвани тук, са в съответствие с нашия предишен доклад, в който открихме период от време за въвеждане на зърнени култури, 4 до 6 месеца, извън който рискът от развитие на ИА се увеличи. 23 Нашите текущи данни предполагат повишен риск от T1DM, установен при ранно (23 Като се има предвид препоръката на Американската академия по педиатрия да се въвеждат твърди храни между 4 и 6 месечна възраст, ние избрахме на или след 4-месечния рожден ден и преди 6 -месечен рожден ден като референтна група за настоящия анализ, който отразява по-точно начина, по който майките и педиатрите биха интерпретирали тази препоръка.Освен това, вместо да се позоваваме на категориите по отношение на месеците от живота, в настоящото проучване ние се позоваваме на тях по отношение на месечна възраст, което е начинът, по който вярваме, че майките са склонни да отчитат възрастта на детето си, когато описват важни събития като въвеждане на нови храни, първо седене и първо пълзене.

Връзката между късното (≥6 месеца) въвеждане на ориз/овес и развитието на T1DM е от особен интерес. Оризът/овесът е най-често срещаната първа твърда храна, въведена при деца с DAISY, отразяваща американските практики. Въпреки че имаше много разлики между децата, които са били изложени на зърнени култури след 6 месеца в сравнение с преди, повишен риск от T1DM остава след корекция за тези променливи. Възможно е късно (≥6 месеца) въвеждането на ориз/овес представлява неизмерен набор от променливи/поведения, който увеличава риска от T1DM.

Нашите открития са в съответствие с препоръката на Американската академия по педиатрия да се въвеждат твърди храни между 4 и 6 месеца на възраст 31; въпреки че наскоро Американската академия по педиатрия по кърмене потвърди препоръката си за изключително кърмене за около 6 месеца. 32 Тези очевидно противоречиви препоръки могат да доведат до объркване относно най-добрите практики. Нашият анализ на чувствителността, показващ T1DM, предсказан от късното въвеждане на ориз/овес, се дължи най-вече на по-късното въвеждане на ориз/овес от 6 месеца предполага, че има известна свобода на времето за въвеждане на зърнени храни, така че жените, които избират да кърмят детето им в продължение на 6 месеца може да не се притеснява, че увеличава риска на детето си за T1DM, като изчака до този момент да въведе зърнени храни.

Рискът, предвиден от ранното излагане на твърда храна, може да предполага механизъм, включващ ненормален имунен отговор на твърди хранителни антигени в незряла имунна система на червата при чувствителни индивиди. Тъй като повишеният риск не се ограничава до конкретна храна, възможно е много твърди вещества, включително зърнени култури и плодове, да съдържат общ компонент, който предизвиква незряла реакция. Повишеният риск, предсказан от късно излагане на твърда храна, може да бъде свързан с по-големите количества, дадени при първоначално излагане на по-големи деца. 23,29,33 Също така, ако твърдите храни се въведат твърде късно, когато само кърмата вече не отговаря на нуждите на бебето от енергия и хранителни вещества, може да възникне дефицит на хранителни вещества, 34 което може да играе роля за увеличаване на риска от T1DM. Освен това повишеният риск, предсказан от късното излагане на твърди храни, може да бъде свързан със спирането на кърменето преди въвеждането на твърдите храни, което води до загуба на защитните ефекти на кърмата при въвеждането на чужди хранителни антигени.

Смята се, че кърменето намалява риска от T1DM чрез защита срещу инфекции чрез секреторни антитела срещу имуноглобулин А и повишаване на имунния отговор на бебето чрез повишена пролиферация на β-клетки, 35, както и забавено излагане на чужди млечни антигени. Доколкото ни е известно, проспективните проучвания при генетично изложени на риск деца не са открили връзка 23-25 ​​между продължителността на кърменето или времето на излагане на краве мляко и развитието на IA. Най-силно свързаната променлива за кърменето в нашите анализи беше кърменето при въвеждане на пшеница/ечемик, което предполага, че майчиното мляко може да предпази от абнормен имунен отговор на нови антигени в незряла черва. По-рано установихме значително намаляване на риска от въздействие върху зърнените култури, ако зърнените храни бяха въведени, докато детето все още кърмеше, независимо от възрастта при първото излагане на зърнени култури. 23 По същия начин Ivarsson et al 29 съобщават за намален риск от цьолиакия при деца, които са били кърмени при въвеждането на глутен.

Нашите открития, които предполагат повишен риск от T1DM, предсказан от усложнено вагинално раждане, но не чрез цезарово сечение, са подобни на това, което открихме преди с резултата от IA. 7 Неотдавнашен доклад, в който се предполага, че цезарово сечение може да предскаже по-бърза прогресия до T1DM след появата на IA, не прави разлика между сложно и неусложнено вагинално раждане. 36 Може би стресът от сложно вагинално раждане, засягащо феталната имунна система, или други неизвестни фактори, усложняващи раждането или водещи до решение да не се прави цезарово сечение, може да е свързан с риска от T1DM.

В това проспективно проучване ние изследвахме експозицията на бебета като рискови фактори за развитието на T1DM при деца с повишен генетичен риск. Докато голяма част от фокуса на диетата за кърмачета и изследванията на T1DM е върху времето за въвеждане на един антиген (т.е. мляко или глутен), нашите данни показват, че много храни/антигени играят роля и че има сложна връзка между време и вид излагане на храни за кърмачета и риск от T1DM. В обобщение изглежда, че има безопасен прозорец, в който да се въведат твърди храни на възраст между 4 и 5 месеца; трябва да се въвеждат твърди храни, докато продължава да се кърми, за да се сведе до минимум рискът от T1DM при генетично чувствителни деца. Тези констатации трябва да бъдат възпроизведени в по-голяма кохорта за потвърждение.

Благодарности

Финансиране/подкрепа: Това изследване беше подкрепено от Национални здравни институти безвъзмездна помощ R01-DK49654 и R01-DK32493 и Центъра за клинични изследвания и биоинформатика на диабета Ендокринни изследвания Център за безвъзмездна помощ P30 DK 57516.