Jeongjun Kim

1 Катедра по биомедицинско инженерство, Университет Моквон, Daejeon 35349, Корея; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J.L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

инхибиторът

Хаерим Лий

1 Катедра по биомедицинско инженерство, Университет Моквон, Daejeon 35349, Корея; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J.L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Jonghoon Lim

1 Катедра по биомедицинско инженерство, Университет Моквон, Daejeon 35349, Корея; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J.L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Jaeho О

1 Катедра по биомедицинско инженерство, Университет Моквон, Daejeon 35349, Корея; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J.L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Скоро Шик Шин

2 Катедра по формулни науки, Колеж по корейска медицина, Университет Донгей, Бусан 47340, Корея; rk.ca.ued@nihsss

Мичунг Юн

1 Катедра по биомедицинско инженерство, Университет Моквон, Daejeon 35349, Корея; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J.L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Резюме

1. Въведение

Ангиогенезата - образуването на нови кръвоносни съдове от вече съществуващи съдове - е строго регулиран процес. При нормални физиологични условия ангиогенезата протича само по време на ембрионално развитие, зарастване на рани и менструация [1]. Неуспехът в регулирането на ангиогенезата е свързан с много заболявания като рак, ревматоиден артрит, псориазис и пролиферативна ретинопатия [2,3]. Подобно на неопластичните тъкани, ангиогенезата се среща в нарастващата мастна тъкан на възрастни [4]. Повечето тъкани обикновено не растат през цялата зряла възраст и поддържащата съдова система е в покой [5], докато мастната тъкан може да расте и регресира през целия живот. Растежът и разширяването на мастната тъкан изисква образуването на нови кръвоносни съдове, които да осигуряват кислород и хранителни вещества на адипоцитите [6]. Следователно се предполага, че растежът на мастната тъкан зависи от ангиогенезата и може да бъде инхибиран от инхибиторите на ангиогенезата. Наскоро демонстрирахме, че антиангиогенната хранителна добавка Ob-X намалява мастната тъкан и потиска затлъстяването чрез инхибиране на ангиогенезата [7].

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) засяга пряко 10–30% от човешката популация и се характеризира с патологични изменения, вариращи от проста стеатоза до неалкохолен стеатохепатит (NASH), фиброза и необратима цироза. NAFLD се счита за чернодробен компонент на метаболитните синдроми и по този начин е силно свързан с метаболитни заболявания като затлъстяване, инсулинова резистентност, хипертония и дислипидемия [8]. Преобладаването на NAFLD е силно свързано със затлъстяването и метаболитните усложнения на прекомерното хранене, които обикновено придружават висцералното затлъстяване [9]. Висцералното затлъстяване е особено свързано с NAFLD [10,11]. Количеството на висцералната мастна тъкан е пряко свързано с тежестта на чернодробното възпаление и фиброза при NAFLD [10,12]. Проучванията при хора и животни показват, че NAFLD е силно свързана с възпаление на ДДС и повишени циркулиращи възпалителни фактори като възпалителни адипокини и липиди [13,14,15]. Разумно е, че насочването към висцерална мастна тъкан (ДДС) може да допринесе за лечението и профилактиката на NAFLD. Съответно, ние сметнали за правдоподобно, че антиангиогенно-индуцираната загуба на ДДС може да отслаби NAFLD по време на затлъстяване.

Съобщава се, че развитието на затлъстяване и NAFLD е свързано с няколко рискови фактора, включително висок прием на калории, ниска физическа активност и генетично предразположение. Докато общият прием на калории е критичен фактор за NAFLD, специфичните хранителни вещества също играят важна роля в развитието и прогресирането на NAFLD. Диетата с високо съдържание на мазнини (HFD), западната диета (с високо съдържание на мазнини и висока захароза), диета с високо съдържание на фруктоза, диета с високо съдържание на мазнини и холестерол и комбинация от фруктоза и умерен алкохол са замесени като причини за затлъстяване на черния дроб, стеатохепатит и фиброза [16,17,18,19,20].

По-рано установихме, че активна фракция, деноминирана ALS-L1023, на органична екстракция от лимонов балсам (Melissa officinalis L.) показва антиангиогенна активност [21,22]. Тук изследвахме ефектите на ALS-L1023 върху ангиогенезата, висцералното затлъстяване и индуцираното от затлъстяването NAFLD при мишки C57BL/6J, хранени с HFD, и изследвахме неговия механизъм на действие. Установихме, че антиангиогенният билков екстракт ALS-L1023 подобрява висцералното затлъстяване и индуцираното от затлъстяването NAFLD чрез инхибиране на ДДС ангиогенезата и намаляване на масата на ДДС. Нашите данни подкрепят предишни доклади, че високата ДДС маса е независим рисков фактор за NAFLD. Нашите резултати показват, че инхибирането на ангиогенезата може да регулира индуцираното от затлъстяването NAFLD чрез регулиране на функцията на ДДС.

2. Резултати

2.1. Ефекти на ALS-L1023 върху образуването на ендотелни клетъчни тръби in vitro

Тествахме ALS-L1023 за ефекти върху ангиогенезата in vitro, използвайки анализ на образуване на тръба на ендотелна клетка на човешка пъпна вена (HUVEC). Контролират HUVEC, оформени капилярно подобни тръбни мрежи (Фигура 1 А). Добавянето на ALS-L1023 към тези култури инхибира образуването на капиляроподобна мрежа по зависим от дозата начин (Фигура 1 В). Въпреки това, съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF) и фибробластният растежен фактор (FGF) обръщат инхибирането на образуването на ендотелни клетъчни тръби чрез ALS-L1023. Тези инхибиторни ефекти върху пролиферацията на ендотелни клетки са сравними с тези на добре познатия инхибитор на ангиогенезата TNP-470. Инхибирането чрез ALS-L1023 не се дължи на цитотоксични ефекти, тъй като анализите на 2,3-бис [2-метокси-4-нитро-5-сулфофенил] -2Н-тетразолий-5-карбоксанилид динатриева сол (XTT) показват, че ALS-L1023 при концентрации между 0,1 и 10 μg/ml не оказват влияние върху жизнеспособността на HUVEC (Фигура 1 С).