Изглежда, че високата глюкоза при затлъстяване улеснява работата на циркадните часовници в нашите клетки, които помагат да се регулира времето на много телесни функции през 24-часовия ден и да се увеличи рискът от сърдечно-съдови заболявания, казват учените.

глюкозата

„Демонстрирахме, че проблемите с глюкозата и сърдечно-съдовата система са неразривно свързани със затлъстяването“, казва д-р Дейвид Степ, съдов биолог в Центъра за съдова биология и Леон Анри Шарбоние, надарен председател по физиология в Медицинския колеж в Джорджия в университета Августа.

"Ние също така демонстрирахме, че високото ниво на глюкоза нарушава циркадния часовник. Сега искаме да знаем дали оправяме часовника, оправяме ли сърдечно-съдовите проблеми", казва Степ.

Той и д-р Дейвид Фултън, директор на Центъра за съдова биология и професор на регентите в Катедрата по фармакология и токсикология на MCG, са главни изследователи на безвъзмездна помощ от 2,7 милиона долара от Националния здравен институт, която позволява използването на периодично гладуване и развиващ се категория лекарства за ремонт на часовници, за да намерите отговора.

Циркадните часовници задават ритъма на нашите тела, така че да ядем, да спим и да се събуждаме в точното време. По-малко добре разпознаваемата е важната роля на циркадните часовници при предвиждането на тези събития и подготовката на нашите органи и клетки, така че те да функционират оптимално в точното време, както и да предвиждат кога да си почиват и да се подмладяват, казва Фултън.

„Всяка клетка в тялото ви има часовник, който се използва за предвиждане на ежедневните нужди“, казва Фултън, кръвното Ви налягане и пулсът спадат през нощта и се покачват сутрин, когато краката Ви се ударят в земята и кръвта трябва да се бори с гравитацията.

„Вашите метаболитни нужди през нощта се различават от вашите метаболитни нужди, когато сте будни“, казва Степ. "Някои от тях са повече; някои от тях са просто различни."

Сънят трябва да бъде период на почивка и възстановяване за всяка от нашите клетки, точно както е за нас като цяло. "Вие правите регенерация, правите възстановяване, правите ремонт", казва Степ. На разсъмване гените, активни през нощта, трябва да бъдат изключени, а гените, важни за ежедневните дейности, да бъдат включени и метаболизмът ни да премине от възстановителна към активна фаза.

Кръвният поток се настройва, за да съответства на тези динамични метаболитни нужди, а нашите циркадни часовници са нещо като посредници между метаболизма и нашата сърдечно-съдова система, които координират промените в метаболизма с промените в сърдечно-съдовата генна функция.

Учените от MCG имат доказателства, че затлъстяването може да наруши тези връзки между метаболизма и сърдечно-съдовата регулация. Прекомерната консумация на храна, особено храни с високо съдържание на захар и въглехидрати, някои от които тялото ни също се разгражда до глюкоза, намалява функцията на часовника и нарушава сърдечно-съдовото здраве. „Това със сигурност е ускорител“, казва Фултън за високата глюкоза.

Те са документирали както високи нива на глюкоза, така и значителна циркадна дисфункция в миши модел на хиперфагия. Тези затлъстели мишки имат огромен апетит, висока глюкоза и високо кръвно налягане, което не се потапя през нощта, когато трябва, и най-важното е дисфункция на единичния слой ендотелни клетки, които покриват кръвоносните съдове. Обикновено ендотелните клетки осигуряват гладка повърхност за преминаване на кръвта и играят ключова роля за разширяване на кръвоносните съдове в отговор на по-голям обем на кръвта, така че кръвното налягане не се увеличава твърде много.

Ендотелната дисфункция, фокус на техните сърдечно-съдови изследвания, е основен инициатор на атеросклероза и това, което много от нас смятат за сърдечно заболяване. Дисфункционалните ендотелни клетки се възпаляват, лепят и произвеждат по-вредни реактивни кислородни видове и по-малко азотен оксид, което нарушава разширяването на кръвоносните съдове. Резултатът може да бъде криволичещ проход за кръв, лепкави стени, където се трупат клетки и коронарна артериална болест.

Когато учените от MCG нарушават зъбните колела на циркадните часовници при мишки, използвайки генетични подходи или модификации на околната среда, включително светлинни цикли на реактивно забавяне, и двата подхода водят до загуба на часовника и увеличават риска от ендотелна дисфункция и заболяване. Сега Фултън и Степ искат да знаят повече за това как часовниците губят времето и как най-добре да се намесят.

Те са отгледали затлъстелите мишки с репортер на часовника, зъбно колело на циркадния часовник, свързано с флуоресцентен протеин, който светва при завъртане на съоръжението, за да могат по-добре да проследяват активността на часовника.

Използвайки тези репортерски мишки, те видяха огромни спадове в циркадни ритми и свързани с часовника гени при затлъстели мишки и високи нива на глюкоза в кръвта нагоре по течението на тези събития.

„Първото нещо, което искаме да знаем, е да разберем защо часовникът е намален при затлъстяване“, казва Степ. "Второто нещо е това, което медиира ефектите от циркадното нарушение върху сърдечно-съдовите заболявания и ако отстраним това нарушение, възстановим амплитудата, оправя ли сърдечно-съдовите проблеми."

Ако периодичното гладуване, което би трябвало да помогне за възстановяване на нормалните пикове и долини на нивата на глюкозата, или фиксиращите часовника лекарства, които използват за тези проучвания, пречат на прогресията към сърдечно-съдови проблеми, те трябва да имат някои отговори.

Те и други вече имат доказателства, че малката, фиксираща часовника молекула, която използват, нобилетин, повишава амплитудата и обръща намаляването на функцията на часовника при затлъстяване. Дали това подобрява сърдечно-съдовата функция или не, е едно от нещата, за които искат да научат повече сега.

Това включва проверка дали високата глюкоза и произтичащата от това дисфункция на часовника работят чрез повишената експресия на галектин-3, рецептор, свързан със сърдечно-съдови заболявания, който те са виждали в техния модел на мишка, за да се получи експресия на гена NOX1, който превръща кислорода в увреждащ супер оксид, в ендотелните клетки.

Все още не са сигурни кои часовници са най-важни за този проблем. Навсякъде, където са погледнали - сърцето, бъбреците, черния дроб, кръвоносните съдове и ендотелните клетки - те са виждали тези изчезнали часовници. Засега те се фокусират върху часовниците в ендотелните клетки, където според тях започват много от проблемите. Те не очакват да идентифицират конкретен часовник (часове) в тези проучвания, но ако техните констатации продължат да се задържат, те ще започнат да избиват часовници в други клетки в бъдещи проучвания.

Те смятат, че проблемът буквално се отнася до времето, казва Фултън. Правилната сигнализация изисква пик и дъно и постоянна свръхстимулация от твърде много глюкоза, а тялото се опитва да изключи часовниците.

Учените отбелязват, че ако имате здрава мускулатура въпреки затлъстяването, тя смекчава, поне за известно време, въздействието на високата глюкоза върху васкулатурата. Мускулите са първият и бърз потребител на глюкоза, който бързо я изважда от кръвообращението. „Ако влезе в мускула, никога повече не излиза“, казва Степ. „Използва се или се съхранява за по-късно.“ Затлъстелите мишки като хората губят мускулна маса. В някои от първоначалните си проучвания те запазват мускулна маса при затлъстели мишки, което също предотвратява сърдечно-съдовите увреждания.

Те отбелязват, че както стареенето, когато мускулите естествено губят обема си дори при хора, които остават активни, така и нараняванията на гръбначния мозък или други състояния, които ни остават неподвижни, имат някои от същите сърдечно-съдови рискове като затлъстяването.

Докато сърдечно-съдовият риск, свързан с циркадиан, също се засилва от реалистични сценарии като смяна на работа или хронично изоставане в струята дори при слаба мишка, това е много по-лошо за затлъстяване, казва Степ.

Затлъстяването при възрастни се дължи на фактори, които включват консумиране на повече калории, отколкото се изразходват, лекарства и други експозиции, както и генетика, включително генни варианти, които увеличават глада и приема на храна, според Центровете за контрол и превенция на заболяванията. Той е свързан с по-лошо психично здраве, намалено качество на живот и допринася за водещите причини за смърт в САЩ, включително диабет, сърдечни заболявания, инсулт и някои видове рак. Самото затлъстяване се счита за основен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, както и за голям диабет и високо кръвно налягане, които са други основни сърдечно-съдови рискове.