И-Чиан Ву

1 Катедра по китайска медицина, Китайска медицинска университетска болница, Тайчунг 40402, Тайван

sinensis

Ching-Liang Hsieh

1 Катедра по китайска медицина, Китайска медицинска университетска болница, Тайчунг 40402, Тайван

2 Завършил Институт по акупунктурни науки, Китайски медицински университет, Тайчунг 40402, Тайван

3 Изследователски център за акупунктура, Китайски медицински университет, Тайчунг 40402, Тайван

Резюме

Radix Angelica Sinensis, изсушеният корен на Angelica sinensis (Danggui), е билка, използвана в китайската медицина за обогатяване на кръвта, насърчаване на кръвообращението и модулиране на имунната система. Използва се също за лечение на хроничен запек на възрастни и изтощени, както и менструални разстройства. Изследванията показват, че Danggui и неговите активни съставки, като антиартросклеротични, антихипертензивни, антиоксидантни противовъзпалителни средства, които биха ограничили агрегацията на тромбоцитите, са ефективни при намаляване на размера на мозъчния инфаркт и подобряване на резултатите от неврологичния дефицит.

Заден план

Danggui, изсушеният корен на Angelica Sinensis (Radix Angelica Sinensis), е често използвана китайска лечебна билка за обогатяване на кръвта, насърчаване на кръвообращението и лечение на дефицит на кръв и менструални разстройства като дисменорея и нередовен менструален цикъл [1]. Wilasrusmee et al. [2] съобщава, че Danggui (105 μg/ml) играе имуностимулираща роля в стимулирани от митоген миши лимфоцити in vitro. Angelan, пречистен полизахариден компонент на Angelica nakai, за който се смята, че подобрява имунната функция, увеличава експресията на цитокини в спленоцитите, тъй като Angelan засилва и производството на интерлевкин-6 (IL-6) и интерферон-γ (IFN-γ) на активирани макрофаги, помощни Т клетки и естествени клетки убийци [3]. Химичните съставки на екстракта Danggui са класифицирани в етерично масло и водоразтворими части, включително липидни съединения, фенолни съединения, въглехидрати, органични киселини и други съставки [4]. Най-активните съставки са полизахариди, Z-лигустилид (3-бутилиден-4,5-дихидрофталид) и ферулова киселина (4-хидрокси-3-метоксицинамична киселина) [1].

Тази статия има за цел да предостави преглед на фармакологичните ефекти на Danggui при намаляване на размера на мозъчния инфаркт и подобряване на резултатите от неврологичния дефицит.

Стратегия за търсене

Търсихме Medline, PubMed, Cochrane Library и Китайската национална инфраструктура на знанието (база данни на китайски език) между 1990 и 2010 г., използвайки „Angelica sinensis“, „Danggui“, „Angelica polysaccharides“, „Z-Ligustilide“, „Ferulic acid“ и „Исхемичен инсулт“ като ключови думи.

Вазодилатация и подобряване на микроциркулацията

Азотният оксид (NO) се синтезира с азотен оксид синтаза (NOS), който включва три различни изоформи, а именно ендотелна NOS (eNOS), невронна NOS (nNOS) и индуцируема NOS (iNOS) [5]. Докато nNOS и eNOS се индуцират при различни условия, тяхното активиране разчита на вътреклетъчен Ca 2+ за свързване на калмодулин [5,6]. Поради своите съдоразширяващи ефекти, eNOS се счита за неврозащитен [6]. Хипертония и липса на активност на релаксиращ фактор, получена от ендотел, се откриват при нокаут мишки eNOS [7]. Нещо повече, размерът на мозъчния инфаркт е по-голям при модел на eNOS мутантни мишки с запушване на средната церебрална артерия (MCAo) [8]. Следователно eNOS има съдоразширяващ ефект и е неврозащитен чрез увеличаване на притока на кръв [9]. Възможно е Danggui да увеличи образуването на NO и да отпусне ендотела [10], като по този начин ограничи размера на инфаркта. При зайци на високолипидна диета лечението с ферулова киселина, активна съставка на Danggui, увеличава генерирането на NO, като по този начин инхибира агрегацията на тромбоцитите върху ендотела и пролиферацията на гладката мускулатура и предотвратява прилепването на левкоцитите към ендотела [11].

Z-Ligustilide (3-бутилиден-4,5-дихидрофталид), компонент на Danggui, инхибира (4-8 μg/ml) спонтанното свиване на изолирана матка на плъх в зависимост от дозата [12]. Освен това Z-Ligustilide може също да инхибира простагландин F-2α, окситоцин, ацетилхолин хлорид и индуцирана от калиева деполяризация контракция на матката, което предполага, че Ligustilide модулира функцията на маточната тъкан и има неспецифичен антиспазматичен ефект [12]. Z-Ligustilide подобрява възстановяването на капиляра на конюнктивата и диаметъра на мястото след прилагане на декстран T500 на зайци и увеличава броя на отворените капиляри, както и кръвния поток, което предполага, че Z-Ligustilide подобрява микроциркулацията [13].

Феруловата киселина е основният органичен киселинен компонент на Danggui. Феруловата киселина (10 -3 mol/L) отпуска индуцираното от фенилефрин свиване на аортния пръстен при спонтанно въздействие върху плъх (SHR), докато ефектите на феруловата киселина могат да бъдат частично блокирани чрез предварителна обработка на аортата с NG-нитро-L-аргинин метил естер (L-NAME, 10 -4 mol/L), който инхибира производството на NO от L-аргинин [14]. Феруловата киселина (10 -3 mol/L) намалява производството на тромбоксан В2 в аортния пръстен на SHR [14]. Феруловата киселина (10 -4 mol/L) също значително намалява генерирането на NADPH-зависимо производство на супероксидния анион [14] и засилва ацетилхолин-индуцираната вазодилатация, докато хидроксихидрохинонът (HHQ) инхибира този ефект [14]. Взети заедно, феруловата киселина намалява кръвното налягане в SHR чрез ефекти върху (1) eNOS; (2) инхибирането на тромбоксан В2 за отпускане на аортния пръстен; (3) активност на извличане на реактивни кислородни видове (ROS) за увеличаване на наличността на NO в ендотелната клетка на аортата [14].

Антиартросклерозни ефекти

Инсултът се разделя на две големи групи според церебралните увреждания, мозъчния инфаркт и мозъчния кръвоизлив. Осемдесет процента (80%) от инсулт страдат от мозъчен инфаркт [15]. Мозъчният инфаркт се причинява главно от тромбоза, емболия или системна хемодинамична хипертония. Атеросклерозата в големи и малки артерии е основен фактор за мозъчната тромбоза. Етиологията на атеросклерозата и инсулта е свързана с възпалението и генетичните фактори. Исхемичният мозъчен инфаркт може да бъде предотвратен чрез противовъзпалителни средства или лечение на съдови заболявания, сърдечни заболявания и хипертония [16-18].

Антитромбоцитни агрегационни ефекти

Антитромбоцитни агрегатни агенти като аспирин, тиклопидин и клопидогрел се използват широко за предотвратяване на вторичен исхемичен инсулт [16,26]. Клинично проучване [26] съобщава, че приложението на аспирин в рамките на шест часа от началото на исхемичния инсулт намалява смъртността на пациентите.

Danggui дозозависимо инхибира индуцирана от аденозин дифосфат (ADP) агрегация на тромбоцитите и индуцирана от колаген тромбоцити [27]. Danggui (20 g/kg) намалява агрегацията на тромбоцитите с 87,9% при плъхове с ADP-индуцирана агрегация на тромбоцити и 33,0% при плъхове с индуцирана от колаген агрегация на тромбоцити [27]. Прилагането на натриев ферулат (0.2 g/kg, i.v.) намалява ADP-индуцираната агрегация на тромбоцитите с 38% при плъхове, докато по-ниска доза (0.1 g/kg) намалява индуцираната от колаген агрегация на тромбоцитите с 81% [27]. При модел на артериовенозен шънт плъх, мокрото тегло на тромба е намалено до 19,5 mg (46,4 mg в контролата) при плъхове, прилагани със Z-лигустилид (10 mg/kg, перорално) и 13,6 mg при плъхове, прилагани с повече Z- Лигустилид (40 mg/kg, перорално) [28]. Максималната агрегация на тромбоцитите е 6,8% и 2,0% в групите с 10 mg/kg и 40 mg/kg, докато контролата е 44,6% [28]. В сравнение с варфарин (1,0 mg/kg, перорално), Z-лигустилид (10 mg/kg и 40 mg/kg), прилаган перорално в продължение на три дни, не увеличава активираното частично тромбопластиново време (APTT) и протромбиновото време (PT) в коагулацията тест за време ex vivo [28]. Danggui и Z-Ligustilide оказват антитромбоцитни агрегационни ефекти.

Противовъзпалителни ефекти

Провъзпалителните цитокини, като IL-1β и TNF-α, са повишени в мозъчната тъкан на плъхове с преходна оклузия на средната церебрална артерия (MCAo) [29,30]. IL-1 нагоре регулира експресията на адхезионни молекули като междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1), Р-селектин и Е-селектин в ендотела [31,32]. Тези адхезионни молекули улесняват транслокацията на активирани левкоцити в исхемичното ядро ​​[31,32]. Освен това ядреният фактор-кВ (NF-кВ) също се активира в исхемичната сърцевина [32]. Както Sophora japonica L., така и паеонифлорин инхибират секрецията на IL-1β, като по този начин намаляват размера на мозъчния инфаркт и неврологичния дефицит [29]. Освен това паеонифлоринът намалява IL-1β, TNF-α, ICAM-1 и левкоцитите [30]. Следователно, противовъзпалителното въздействие, като инхибиране на провъзпалителния цитокин и ICAM-1, е много важно при лечението на мозъчен инфаркт.

Феруловата киселина (напр. 80 и 100 mg/kg, i.v.) намалява размера на церебралния инфаркт и неврологичния дефицит и инхибира експресията на ICAM-1 и NF-κB при преходни плъхове MCAo [33]. Противовъзпалителното действие на феруловата киселина е поне отчасти важно при терапевтичния ефект върху мозъчния инфаркт [33]. Освен това феруловата киселина (напр. 100 mg/kg, iv) оказва противовъзпалително действие чрез намаляване на генерирането на 4-хидрокси-2-ноненал (4-HNE), 8-хидрокси-2'-деоксигуанозин (8-OHdG) и апоптоза в реперфузионния период след церебрална исхемия, като по този начин осигурява невропротекция [32]. Смята се, че тази неврозащита от ферулова киселина се осъществява чрез засилване на експресията на рецептор на гама-аминомаслена киселина тип B1 (GABAB1) до апоптоза, индуцирана от NO38-индуцирана от митоген протеин киназа (MAPK) [34]. Danggui намалява възпалителната клетъчна инфилтрация и експресията на TNF-α и TGF-ß1 иРНК; той също така намалява TNF-α и TGF-ß1 положителни клетки при радиационно-индуциран пневмонит при мишки [35]. Danggui полизахаридите намаляват нивата на TNF-α в лигавицата на дебелото черво по време на клизма в дебелото черво с 2,4,6-тринитробензен сулфонова киселина (TNBS) и етанол при плъхове [36]. Както Danggui, така и феруловата киселина имат противовъзпалителни ефекти.

Антиоксидативни ефекти

Ефект на Danggui върху мозъчния инфаркт

Danggui (5 g/kg, i.p.) увеличава кръвообращението и метаболизма на невроните в модел на MCAo плъх [43]. Danggui намалява размера на мозъчния инфаркт, резултатите от неврологичния дефицит и увеличава притока на кръв и активността на SOD в модела MCAo плъхове [44]. Z-лигустилид намалява размера на мозъчния инфаркт до 10,90% и 3,19% при плъхове, дозирани съответно с 20 m/kg или 80 mg/kg (21,08% в контролната група) в модел на MCAo [45]. Освен това Z-лигустилид (10 mg/kg или 40 mg/kg, р.о.) повишава активността на холин ацетилтрансферазата и инхибира ацетилхолинестеразата, за да подобри когнитивната функция при плъхове с хипоперфузия [46]. Нашето предишно проучване [33] установи, че феруловата киселина (80 mg/kg или 100 mg/kg, i.v.) намалява размера на мозъчния инфаркт и резултатите от неврологичния дефицит при плъхове. Liu et al. [47] съобщават, че Danggui (25%, i.v.), прилаган при 1040 пациенти с остър мозъчен инфаркт, е подобрил резултатите за неврофункция и индекса на Барел е повече от Salvia miltiorrhiza (78,7% срещу 59,3%). Danggui намалява размера на мозъчните нарушения и подобрява резултатите от неврологичния дефицит.

Заключение

Ефектите на Danggui върху мозъчния инфаркт са чрез множество пътища, включително антиартросклероза, подобряване на микроциркулацията, антитромбоцитна агрегация, противовъзпалителни и антиоксидативни ефекти (Таблица (Таблица 1). 1). Danggui може да бъде полезен при лечение на мозъчен инфаркт тип инсулт.

маса 1

Възможни фармакологични действия на Radix Angelica Sinensis върху мозъчен инфаркт

Фармакологични действия Свързани компоненти Възможни механизми
Антиартросклерозни ефектиДангги и натриев ферулатобърнете намаляването на TGB-β/обърнете увеличението на bFGF [24]
Данггинамаляване на повишаването на серумните нива на малонилдиалдехид (MDA) [25]
натриев ферулираннамаляване на нивата на триглицеридите [11]
Вазодилатация и подобряване на микроциркулационните ефектиДанггиувеличават образуването на NO и медиират инхибирането на притока на калций [10]
натриев ферулатувеличаване на генерирането на NO [11]
Лигустилидинхибират простагландин F-2α, окситоцин, ацетилхолин хлорид и индуцирана от калиева деполяризация мускулна контракция [12]
Лигустилидувеличаване на броя на отворените капиляри и скоростта на кръвния поток [13]
Ферулова киселиназасилват индуцираната от ацетилхолин вазодилатация и намаляват производството на тромбоксан В2 [14]
Антитромбоцитни агрегационни ефектиДангги и натриев ферулатинхибират ADP-индуцирана и индуцирана от колаген агрегация на тромбоцитите [27]
Z-лигустилидинхибират ADP-индуцирана агрегация на тромбоцити [28]
Противовъзпалителни ефектиФерулова киселинаинхибират експресията на ICAM-1 и NF-kB [33]
Ферулова киселинаподобряват експресията на рецептор на гама-аминомаслена киселина тип В1 (GABAB1) [34]
Данггинамаляване на експресията на TNF-α и TGF-ß1 иРНК [35]
Дангги полизахаридинамаляване на нивата на TNF-α [36]
Антиоксидативни ефектиФерулова киселинанамаляване на генерирането на зависимо от NADPH производство на супероксиден анион [14]
Ферулова киселиназасилва експресията на експресия на GABAB1 рецептор [34]
Z-лигустилиднамаляване на нивата на MDA и увеличаване на GSH-PX и SOD дейности [42]

Съкращения

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Принос на авторите

YCW търси литературата, организира информацията и пише ръкописа. CLH анализира информацията и ревизира ръкописа. И двамата автори прочетоха и одобриха окончателната версия на ръкописа.

Благодарности

Това проучване се подкрепя отчасти от Центъра за клинични изпитвания и научни изследвания (DOH100-TD-B-111-004), Министерство на здравеопазването, Тайван.