Kwang Jae Lee

Катедра по гастроентерология, Медицинско училище в Университета Аджоу, Сувон, Корея.

фармакологични

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Диарията се дефинира като състоянието на поне три течни или течни изпражнения всеки ден. Диарията не е болест, а симптом и може да бъде свързана с различни състояния. Острата диария се определя като рязкото появяване на три или повече разхлабени изпражнения на ден, което продължава не повече от 14 дни. Хроничната диария обикновено се определя като намаляване на консистенцията на фекалиите, продължаващо повече от 4 седмици. Известно е, че инфекцията на червата е най-честата причина за остра диария. Консервативното лечение и антибиотиците, ако са показани, са основната терапия за този вид диария. Хроничната диария обикновено се свързва с редица неинфекциозни причини, включително лекарства, IBS, IBD, хипертиреоидизъм, панкреатична недостатъчност и малабсорбция в тънките черва. Тъй като са включени различни етиологии и управление, при хронична диария е необходима диагностична оценка. Когато няма окончателно лечение за хронична диария, е показана симптоматична медикаментозна терапия.

Въпреки че на практика е необходимо симптоматично лечение на диария, особено при хронична диария, наличните лекарства са ограничени и често не са задоволителни. В този преглед са обобщени наличните данни за фармакологичните агенти за хронична диария.

ОТКРИВА

Лоперамид е синтетичен опиатен агонист за µ рецепторите в миентеричния плексус на чревната стена.1,2 Одобрен е за контрол на симптомите на диария при възрастни и деца над 12-годишна възраст. Лоперамид инхибира освобождаването на ацетилхолин чрез активиране на µ рецептори, което води до намалена перисталтична активност. Следователно, лоперамид намалява загубата на течности и електролити, намалява обема на фекалиите и увеличава консистенцията на изпражненията.

Лоперамид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт и се метаболизира в черния дроб. Максималният му ефект настъпва на 16-24 часа след приложението. Абсорбираният лоперамид се екскретира главно в жлъчката. Количеството на лоперамид, постъпващо в системната циркулация, не е значително, което показва по-малко системни странични ефекти. В допълнение, лоперамид не преминава добре кръвно-мозъчната бариера, което предполага, че няма централни странични ефекти или риск от зависимост.3 Той няма аналгетичен ефект и не се използва за коремна болка. Толерантност към антидиарейните ефекти на лоперамид се съобщава при проучвания при животни.6 Въпреки това, лоперамид се използва за лечение на хронична диария без данни за толерантност при хора.7 Първоначалната доза обикновено е 2 mg два пъти дневно.7 Ефективната доза варира в широки граници . Увеличаването на дозата е необходимо, ако не е ефективно за контролиране на диарията. Максималната дневна доза е 16 mg. По принцип лоперамид не се препоръчва при съмнение за възпалително състояние на червата (видима кръв в изпражненията, дизентерия или остър колит). Може да се използва за лечение на инфекциозна диария без дизентерия, но се препоръчва повишено внимание.

ЖЕЛЕЗНИ КИСЕЛИННИ СЕКВЕРСТАНТИ

Високите нива на жлъчни киселини в дебелото черво могат да причинят диария чрез увеличаване на чревната перисталтика и секрецията на слуз.8. Малабсорбцията на жлъчните киселини може да се развие при пациенти със заболяване на крайния илеум, резекция на илеума или радиационно увреждане. Това обаче може да е резултат от холецистектомия, свръхрастеж на бактерии и чревна дисмотилитет. Освен това при някои пациенти с функционална диария или IBS с диария (IBS-D) се наблюдава и малабсорбция на жлъчна киселина.

Холестираминът е секвестрант на жлъчна киселина, който обикновено се счита за първа линия на лечение на диария с жлъчни киселини. Въпреки това, спазването от страна на пациентите не е добро поради лоша вкусова способност.10 Това лекарство се състои от несмилаеми смоли, които се свързват с жлъчните киселини в червата и увеличават отделянето на жлъчни киселини с изпражненията. Холестираминът може да се използва за симптоматичен контрол на диарията, индуцирана от жлъчните киселини поради синдром на късото черво. Той е ефективен и при пациенти с IBS-D, особено при тези с повишена екскреция с фекални жлъчни киселини.11 Холестираминът обикновено се прилага в начална доза от 4 g/ден, увеличена при необходимост до 4 g 2-4 пъти/ден. По принцип 4 g два пъти дневно са ефективни за облекчаване на диария, свързана с малабсорбция на жлъчните киселини. Неблагоприятните ефекти могат да включват запек, гадене, подуване на корема, метеоризъм и коремна болка. Други секвестранти на жлъчна киселина като колестипол и колесевелам са достъпни за клинична употреба в някои страни

5-HT3 РЕЦЕПТОРНИ АНТАГОНИСТИ

Проучванията показват, че серотонинът медиира диарията и играе роля в IBS-D.13 5-хидрокситриптамин тип 3 (5-НТ3) рецепторни антагонисти намаляват висцералното усещане, забавят транзита на дебелото черво и намаляват контрактилните и тоничните реакции при поглъщане на храна. Предишни опити и мета-анализи показват, че 5-НТ3 рецепторните антагонисти имат значителни ползи при пациенти с IBS-D.16,17 Алосетронът и цилансетронът са разработени като мощни и специфични. Тези агенти са доказали своята ефективност при IBS-D, но имат сериозни странични ефекти. Поради неблагоприятните ефекти на исхемичния колит и усложненията от запек, алосетронът в момента се предлага с много ограничени показания в някои страни и цилансетрон никога не е бил пуснат на пазара.18

5-НТ3 рецепторен антагонист, рамосетрон, се използва в Япония от 1996 г. като антиеметик за пациенти с рак. Ниска доза рамосетрон при пациенти с IBS-D демонстрира своята ефикасност при клинични изпитвания в Япония и Южна Корея. 19,20 В тези проучвания рамосетрон 5 µg веднъж дневно подобрява консистенцията на изпражненията, както и глобалните симптоми на IBS. Данните показват, че рамосетронът има по-нисък риск от сериозни странични ефекти в сравнение с други лекарства от същия клас.21 Ондансетрон, селективен 5-НТ3 рецепторен антагонист, разработен в средата на 80-те години, се използва като антиеметик за контрол на следоперативната и химиотерапевтична индукция гадене и повръщане. Ondansetron има дълъг и отличен опит за безопасност и скорошно проучване показа, че подобрява консистенцията на изпражненията, намалява честотата на изпражненията и забавя транзита на дебелото черво при IBS-D.

ПРОБИОТИКА

Пробиотиците са живи микроорганизми, които могат да осигурят благоприятни ефекти за гостоприемника при поглъщане. Тяхната ефикасност зависи от щама, дозата и жизнеспособността на съдържащите се в препаратите микроорганизми. Обикновено се използват пробиотици, включително видове Lactobacillus и Bifidobacterium, VSL # 3 (комбинация от Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus) и Saccharomyces boulardii.

Пробиотиците могат да имат роля в превенцията на диария, свързана с антибиотици. 23,24,25,26 Неотдавнашен мета-анализ потвърди, че S. boulardii е ефективен при намаляване на риска от диария, свързана с антибиотици.27 Въпреки това някои проучвания не успяха да потвърдят благоприятният ефект на лактобацилите и бифидобактериите за профилактика на диария, свързана с антибиотици или Clostridium difficile.28 Прилагането на пробиотици се препоръчва за предотвратяване на диария, свързана с химиотерапията.29 Въпреки че пробиотиците могат да бъдат ефективни за облекчаване на глобалните симптоми на IBS, тяхната ефективност за предотвратяване на диария при пациенти с IBS не е ясно. Понастоящем липсват данни за ролята на пробиотиците при лечението на хронична диария. Предимствата на пробиотиците включват механизми на действие срещу патогени и взаимодействие с естествените защитни системи на гостоприемника. Недостатъците на пробиотиците включват липса на доказателства относно специфичните за щама ефекти, лоша стандартизация на дизайна на клиничните изпитвания, недостатъчно качество на някои продукти и вариации в микробните препарати.

АБСОРБИРАЩ

Диосмектитът е абсорбент, състоящ се от естествен алуминиев и магнезиев силикатен глина. Известно е, че подобрява консистенцията на изпражненията чрез абсорбиране на токсини, бактерии и вируси, укрепване на чревната слузна бариера с намаляване на проникването на луминални антигени през слузния слой и намаляване на възпалението. Предишни проучвания показват ефективността му при намаляване на продължителността на остри диарийни заболявания.30 Диосмектитът може да се препоръча за лечение както на остра неинфекциозна, така и на инфекциозна диария. Освен това се съобщава, че е ефективен при лечението на IBS-D и хронична функционална диария.31,32,33 Диосмектитът може да намали честотата на изпражненията и да подобри консистенцията на изпражненията при пациенти с хронична функционална диария. Той също е показан при профилактика на радиационно-индуцирана, индуцирана от химиотерапия и свързана със синдром на придобита имунна недостатъчност хронична диария

АНТИСПАЗМОДИКА

Спазмолитиците са хетерогенна група лекарства, които намаляват контрактилитета на гладката мускулатура на червата. Спазмолитиците могат да бъдат разделени на две групи, въз основа на механизма на действие. Средствата, влияещи пряко върху чревните гладки мускули, действайки върху калциевите канали, включват алверинов цитрат, отилониев бромид, ментово масло, пинавериев бромид и мебеверин. Тези с антихолинергични/антимускаринови свойства включват бутилскополамин, хиосцин, циметропиев бромид, пирензепин, дицикломин и прифиниев бромид. Тези агенти могат да действат върху други телесни органи чрез мускаринови рецептори, което води до неблагоприятни ефекти като сухота в устата, тахикардия и влошено зрение. Агентите, действащи върху калциевите канали, забавят транзита на дебелото черво, подобряват консистенцията и честотата на изпражненията и обикновено нямат страничните ефекти на антихолинергиците.

Алвериновият цитрат е спазмолитично средство, модулиращо активността на гладката мускулатура чрез инхибиране на усвояването на калций. При проучвания с животни алверинът намалява реакцията на стомашно-чревния тракт на механични и химични стимули.39 Намаленият приток на калций може да доведе до намалена химическа чувствителност и отпускане на гладката мускулатура.40 Алвериновият цитрат може да потисне както честотата, така и амплитудата на контракциите на гладката мускулатура на стомашно-чревния тракт. По този начин се използва за лечение на IBS, особено в комбинирана форма със симетикон. Симетиконът усилва антиноцицептивното действие на алверина. Комбинираното лечение с алверин цитрат и симетикон намалява коремната болка и дискомфорт при пациенти с IBS.41

Мебеверинът, бета-фенилетиламин производно на резерпин, блокира натриевите канали и инхибира вътреклетъчното натрупване на калций.42,43 Той няма атропиноподобни странични ефекти. Съобщава се, че мебеверинът намалява сигмоидната подвижност на дебелото черво при хиперактивни субекти, но ефектът му е по-малък при хипоактивни субекти.44 Предишни проучвания показват, че мебеверин значително намалява честотата на изпражненията и подобрява консистенцията на изпражненията.20,45 В тези проучвания няма значителни странични ефекти.

Отилониевият бромид е кватернерно амониево производно с минимална системна абсорбция от стомашно-чревния тракт поради своята структура. По този начин той има селективно спазмолитично действие върху стомашно-чревния тракт, особено върху дебелото черво.46,47 Той не само блокира L-тип калциеви канали, но също така се свързва с мускаринови рецептори и тахикининови NK2 рецептори. 48,49,50 По този начин, отилониевият бромид може да има спазмолитични ефекти и антисекреторно действие. В допълнение, този агент намалява периферната сензорна аферентна трансмисия към централната нервна система чрез антагонизъм на тахикининовите NK2 рецептори.48,49 Тези механизми на действие предполагат, че отилониевият бромид може да бъде ефективен при лечението на симптоми на IBS-D чрез намаляване на хипермотилитета и свръхчувствителността. Проучванията показват ефективността на отилониев бромид при пациенти с IBS.51,52,53 Симптомите на диария и коремната болка са значително подобрени от отилониев бромид. Странични ефекти на сухота в устата, гадене и световъртеж могат да се появят поради свързване с мускариновите рецептори. Пинавериум бромид също е кватернерно амониево производно с ниска скорост на абсорбция от стомашно-чревния тракт. Подобно на отилониев бромид, той намалява коремната болка и честотата на изпражненията

АНТИБИОТИКИ (РИФАКСИМИН)

Повечето инфекциозни диарии са остри и самоограничени. Антибиотиците често се препоръчват за фебрилни пациенти с умерена до тежка диария, пациенти с инвалидизиращи заболявания, персистираща диария, диария на пътници и случаи, свързани с паразити или по-сериозни бактериални инфекции.

Рифаксимин е широкоспектърен перорален антибиотик с ограничена системна абсорбция, който действа като инхибитор на бактериалния синтез на РНК. Лошата абсорбция на рифаксимин от стомашно-чревния тракт засилва излагането на червата. Може да се използва за лечение на диария, свързана с IBS и бактериален свръхрастеж в тънките черва.55,56 Rifaximin инхибира бактериалната транслокация през епителната обвивка на червата. Този агент възпрепятства бактериалната адхезия към епителните клетки и регулира надолу епителната провъзпалителна експресия на цитокини.57 Тези механизми на действие изглежда модулират чревната микробиота и чревната имунна сигнализация. Използването на рифаксимин за лечение на IBS се подкрепя от ролята на бактериите в патогенезата на IBS. Данните сочат, че лечението с рифаксимин в продължение на 2 седмици подобрява глобалните симптоми на IBS като подуване на корема, болки в корема и разхлабени или воднисти изпражнения. Доказано е, че е особено ефективен при нетипичните подтипове на IBS.58,59

ПРОТИВЪЗПАЛИТЕЛНИ АГЕНТИ

Диарията е често срещан симптом на IBD. Патофизиологията е сложна, но се смята, че нарушената абсорбция на електролити и вода от възпаленото черво е най-важният замесен механизъм. Диарията при пациенти с IBD може да бъде причинена от редица други състояния, както и от самото възпаление. Поради това е необходимо да се разграничат основните патофизиологични механизми, участващи в диарията, за да се определи подходяща терапия.

Микроскопският колит е причина за хронична водниста диария. Въпреки че все по-често се диагностицира микроскопичен колит, той все още не е често срещано състояние. Честотата му е до голяма степен неизвестна. Микроскопският колит се състои от две хистопатологично различни състояния: колагенен колит и лимфоцитен колит. Трите характеристики на микроскопичния колит включват хронична водниста некървава диария, нормална лигавица на дебелото черво при колоноскопия и характерна хистопатология.60,61 Пациентите обикновено имат дълга история на водниста некървава диария. Въпреки че колоноскопията разкрива нормална лигавица, за поставяне на диагноза са необходими множество биопсии на дебелото черво.

Неспецифичните антидиарейни средства като лоперамид обикновено се използват при лечението на микроскопичен колит. Мезалазин или 5-аминосалицилова киселина (5-ASA) е противовъзпалително лекарство, използвано за лечение на IBD като CD и UC. 5-ASA често се използва при пациенти с микроскопичен колит. Въпреки това, ефикасността на месалазин при микроскопичен колит е слаба или остава несигурна. Доказателствата за ползата от будезонид (9 mg/ден) при лечението на микроскопичен колит са най-силни в сравнение с други терапевтични средства. Будесонид е ефективен както при лимфоцитен колит, така и при колагенен колит.62 Съобщава се, че будезонидът е значително по-добър от плацебо и 5-ASA при колагенен колит.63

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Хроничната диария може да бъде причинена от множество състояния. Основните механизми също са разнообразни. За прилагане на специфични терапии е необходим диагностичен подход за разкриване на основните причини или механизми. Когато няма специфично лечение, трябва да се започне симптоматично лечение с използване на фармакологични средства за диария. Фармакологичните агенти, които могат да се използват за лечение на хронична диария, включват лоперамид, 5-НТ3 рецепторни антагонисти, диосмектит, холестирамин, пробиотици, спазмолитици, рифаксимин и противовъзпалителни средства (Таблица 1). Имайки предвид механизмите им на действие, тези средства трябва да се предписват правилно.