1 Laboratoire de Neurogastroentérologie et Motricité Digestive, Service de Gastroentérologie, Hôpital Saint-Luc, Centre de Recherche du Center Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC, Канада

чревен

Резюме

Заден план. Пациентите с хроничен панкреатит (CP) проявяват множество рискови фактори за развитието на тънкочревен бактериален свръхрастеж (SIBO). Обективен. Да се ​​определи разпространението на SIBO при пациенти с CP. Методи. Проспективно едноцентрово проучване на случая-контрол, проведено между януари и септември 2013 г. Критериите за включване са възраст от 18 до 75 години и клинична и рентгенологична диагноза на ХП. Критериите за изключване включват анамнеза за стомашна, панкреатична или чревна хирургия или значителна клинична гастропареза. SIBO е открит с помощта на стандартен лактулозен тест за дишане (LBT). Здрава контролна група също претърпя LBT. Резултати. Включени са тридесет и един пациенти и 40 контроли. Групата пациенти е значително по-възрастна (53,8 срещу 38,7 години; P

1. Въведение

Бактериалният свръхрастеж в тънките черва (SIBO) се определя като наличие на> 10 5 бактерии/ml в тънките черва, повечето от които са ентеробактерии от флората на дебелото черво [1]. Такъв свръхрастеж може да причини малабсорбция и нарушено храносмилане, което впоследствие води до диария, стеаторея, подуване на корема, хронична болка и витамин

дефицит [1]. Основните рискови фактори за SIBO включват състояния, свързани със застой на чревно съдържание поради структурни аномалии или раздвиженост [1–6], както и състояния, свързани с ахлорхидрия [1, 2]. Има противоречия относно възможността за връзка между SIBO и използването на инхибитори на протонната помпа [1, 2, 7]. Освен това SIBO може да представлява както причина, така и следствие от бавен чревен транзит [8, 9].

Хроничният панкреатит (ХП) е причина за коремна болка, стеаторея и малабсорбция и може да доведе до значителна употреба на наркотици [10]. Много фактори са свързани както с CP, така и със SIBO, особено употребата на алкохол и наркотици, чревната дисмотилитет и дефицитът на панкреатични ензими [11]. Предполага се, че панкреатичните ензими имат антимикробни свойства и модифицират чревния химус [12, 13] и че дефицитът води до SIBO. Въпреки че предишни проучвания предполагат висока честота на SIBO при пациенти с CP [1, 14–17], малък размер на пробата и объркващи фактори, като употреба на наркотици и анамнеза за гастродуоденална хирургия (със или без ваготомия), правят пряка връзка между CP и SIBO трудни [13–17].

Ние предположихме, че има голямо разпространение на SIBO при пациенти с CP, което може да допринесе за хронифицирането на диария и подуване на корема. Целта на настоящото проучване е да се определи разпространението на SIBO сред пациентите с CP. Второ, поради приликите в клиничното представяне на тези две заболявания, ние също се опитахме да идентифицираме по-специфични клинични фактори за SIBO сред пациентите с CP.

2. Методи

Проспективно проучване на случая-контрол беше проведено между януари и септември 2013 г. в лабораторията за храносмилателна подвижност на Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (Монреал, Квебек). Протоколът за изследване е одобрен от Комитета по етика на институцията на 8 януари 2013 г. Получено е писмено съгласие от всички пациенти.

2.1. Пациенти

Пациенти с ХП, които са били проследявани от гастроентеролог или хепатобилиарния хирург в центъра за третична помощ на авторите, са били наети.

2.2. Критерии за включване

В настоящото проучване са включени пациенти между 18 и 75 години с потвърдена диагноза CP. Диагнозата е документирана или чрез коремна изчислена томоденситометрия (съгласно критериите на Кеймбридж [18]), ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) или ендоскопски ултразвук (критерии на Розмонт [19]). Пациенти на възраст> 75 години, без диагностична образна документация, които са имали гастропареза или тежък диабет или са били в състояние да гладуват преди лактулозен дихателен тест (LBT). Пациенти с анамнеза за стомашна, чревна или панкреатична хирургия (с изключение на апендектомия и холецистектомия), както и пациенти, подложени на антибиотична терапия през последния месец, също бяха изключени. Пациентите, приемащи прокинетични агенти, пробиотици или лаксативи, бяха помолени да прекратят приема на лекарства най-малко седем дни преди теста.

2.3. Контролна група

Контролната група се състоеше от 40 здрави индивида на възраст между 18 и 75 години, които се съгласиха да се подложат на LBT. Критериите за изключване са текущо хронично заболяване, анамнеза за резекция на червата или приемане на каквито и да е лекарства през двете седмици, предхождащи теста. Всеки здрав субект е предоставил писмено съгласие.

2.4. LBT

LBT е стандартизиран и валидиран тест за определяне на наличието на SIBO и за изчисляване на чревното транзитно време [20]. Лактулозата е захар, която не се абсорбира в червата и се ферментира от бактерии на дебелото черво след поглъщане. Ранното производство на водород през първите 90 минути се счита за резултат от ферментацията от бактерии в тънките черва [20]. Някои пациенти имат метаногенна бактериална флора и по този начин се извършват и измервания на метан [20–22].

Участниците трябваше да гладуват поне 8 часа преди дихателния тест и трябваше да следват специална диета предишния ден (диета FODMAP без фибри, неферментиращи въглехидрати и лактоза). Пушенето в рамките на 2 часа от теста беше забранено.

Участниците бяха инструктирани да духат в торба Quintron 12i (QuinTron Instrument Company, Inc., USA) след измиване на устата с разтвор на хлорхексидин 0,12% за елиминиране на бактериите от флората в устата. Концентрацията на водород, метан и въглероден диоксид (в части на милион (ppm)) бяха анализирани с помощта на MicroLyser Plus (QuinTron Instrument Company, Inc., САЩ). Субектите с начална стойност на водорода> 20 ppm бяха поканени да повторят теста по-късно и отново бяха попитани за диетата и пушенето преди теста. След това на останалите участници бяха дадени 10 g лактулоза за поглъщане. Измерванията на изтеклия газ се извършват на всеки 15 минути за следващите 3 часа.

Резултатите от теста, които се считат за положителни за SIBO, включват повишаване на концентрацията на водород> 20 ppm над изходната стойност през първите 90 минути, отбелязани са два последователни пика> 13 ppm, единият от които е настъпил преди 90 минути и два теста с изходна стойност на водорода> 20 ppm, ако пациентът се е считал за надежден, след като е спазвал диетата преди теста [23-25]. Всяка стойност на водорода се коригира от устройството според мъртвото пространство (измерване на издишания въглероден диоксид).

2.5. Събиране на данни

Извършен е преглед на диаграмата за събиране на клинични данни за пациентите. Стандартизиран въпросник беше попълнен от пациентите в деня на дихателния тест. Този въпросник изследва демографските данни на пациентите, медицинската и хирургичната история, употребата на лекарства и последните гастроинтестинални симптоми и тяхната тежест. Проучването на симптомите се основава на оценката на стомашно-чревните симптоми, използвана за функционална диспепсия [25]. Симптомите, специфични за CP, бяха добавени [10]. Използва се скала от 0 до 4 за оценяване на тежестта на симптомите, като резултатът 3 или 4 се счита за тежък. Употребата на наркотици се класифицира от случайна употреба по време на обостряне на болката до редовен прием; използване в рамките на 24 часа преди теста също е документирано. Резултат, използващ индекса на тежестта на M-ANNHEIM, беше изчислен за всеки участник. Последното е една от най-новите системи за оценяване, включваща клинични параметри като болка, тежки усложнения, панкреатична екзокринна и ендокринна недостатъчност, както и морфология на панкреаса, базирана на Кеймбриджската класификация [18]. И накрая, демографските данни и индексът на телесна маса на здравите контролни субекти бяха събрани в деня на дихателния тест.

2.6. Статистически анализ

Като се има предвид очакваното разпространение на SIBO от 2% до 5% в контролната група и 35% до 50% при пациентите, беше изчислено, че от 25 до 30 пациенти с ХП са необходими за постигане на значимост и адекватно изследване за разлика в разпространението на SIBO между пациенти с ХП и 40 здрави контроли [1, 14, 15, 17]. Извършен е сравнителен анализ на демографските и клиничните данни между двете групи. Целта на този анализ беше да се определи дали някои клинични характеристики предразполагат към SIBO. За този статистически анализ е използван точен тест на Fisher. И накрая,

-тестът беше използван за сравняване на средните концентрации на водород във всяко време на измерване между СР и контролните групи. Използва се също за сравнение на изминалите средни времена преди достигане на пик на дебелото черво, като се определя като първото увеличение на водорода> 20 ppm над базовата линия, ако се случи след 90 минути, или второ увеличение> 20 ppm в случай на първи пик преди 90 минути.

3. Резултати

3.1. Характеристики на участника

Оценени са 40 пациенти с CP и 40 контроли. Девет пациенти с ХП бяха изключени поради липса на съдействие по време на протокола (

) или поради нежелание да се повтори тестът втори път след първоначален резултат от теста за дишане> 20 ppm (

). По този начин в проучването са включени 31 пациенти с ХП. Техните клинични характеристики са обобщени в таблица 1. В сравнение с контролната група, пациентите с ХП са значително по-възрастни (53,8 години срещу 38,7 години;

) и включва по-малко жени (29,0% срещу 87,5%;).

3.2. Клинични характеристики на пациентите с ХП

Различните причини за панкреатит в групата с CP са представени на фигура 1. Етиологията на CP е алкохол при 42% от пациентите. Клиничните прояви и/или симптоми са представени в таблица 2. Образният метод, използван за диагностика на CP, е ендоскопски ултразвук при 17 пациенти, абдоминална компютърна томография при 10 и абдоминална магнитно-резонансна томография при четирима. Редовните лекарства, приемани от пациенти с ХП, са както следва: 52,0%, приемащи инхибитор на протонната помпа, 51,6% предписана заместителна терапия на панкреатичния ензим, 22,6% като наркотици, 12,9%, използващи прокинетични агенти, и 3,1%, използващи пробиотици. Въз основа на индекса на тежест на M-ANNHEIM, клиничната тежест на панкреатита се счита за незначителна за 14 пациенти, увеличена за 11, напреднала за четири и маркирана за двама [18].


3.3. LBT

Тестът предполагаше свръхрастеж на бактерии при 12 пациенти. Броят на положителните резултати от теста според всеки критерий за позитивност с водород и метан е представен на фигура 2. LBT се понася добре и единственото нежелано събитие е диария по време на теста при един пациент (LBT отрицателен за SIBO).


Разпространението на положителния LBT е значително по-високо в групата на пациентите с ХП в сравнение с контролната група (38,7 срещу 2,5%;). Сравнение на средните стойности за пациенти с ХП и контролите е показано на Фигура 3. Изходните стойности на водорода са значително по-високи за пациентите с ХП в сравнение с контролите (

спрямо ppm; ). Всъщност през повечето време средните стойности на водорода са били значително по-високи в групата CP в сравнение с контролната група (Фигура 3). И накрая, интервалът от време, необходим за достигане на пик на дебелото черво, също е значително по-дълъг при пациентите с ХП в сравнение с контролите (


Таблици 1 и 2 сравняват пациентите с положителен LBT с тези с отрицателен LBT. Подгрупите са сравними по отношение на възрастта, начина на живот, индекса на телесна маса, етиологията на CP и тежестта на симптомите, включително индекса на тежест M-ANNHEIM. Въпреки това, двамата пациенти с най-високи резултати (M-ANNHEIM индекс = 16) са имали положителен LBT. Не е установена статистически значима разлика при употребата на инхибитори на протонната помпа (50,0% срещу 52,6%;), наркотици (25,0% срещу 21,1%;) и заместителна терапия на панкреатичния ензим (58,3% срещу 47,4%;). Сред групата пациенти с ХП се наблюдава тенденция към повишен дял на положителен LBT при жените (66,6% срещу 27,3%;).

4. Дискусия

LBT е положителен за 38,5% от пациентите с CP. Доколкото ни е известно, настоящото проучване е едно от най-големите за оценка на разпространението на SIBO в CP при пациенти, които не са претърпели предишна операция на стомаха, панкреаса или червата. Разпространението на SIBO в нашето проучване е подобно на това, съобщено в предишни проучвания, вариращо между 22% и 67% [1, 13–15, 17]. Едно скорошно проучване, изследващо отделянето на водород и метан, измерено чрез LBT, отчита разпространение от 47,2% [26]. Две други скорошни проучвания, използващи глюкозен дихателен тест, установиха разпространение от 14,7% и 21% [27, 28].

Доколкото ни е известно, настоящото проучване е едно от малкото, които съобщават за разпространението на метаногенна флора в популация с CP (присъства при 6,5% от пациентите). Неотдавнашно проучване, използващо по-строги критерии за позитивност, също съобщава за разпространение на 5,9% от положителния LBT само с метан и 29,4% от положителните тестове както с метан, така и с водород. При тези пациенти се наблюдава известна тенденция към твърди изпражнения и напрежение [26]. Други проучвания съобщават, че производството на метан е свързано с бавен чревен транзит и може клинично да се прояви със запек [29–31]. Петдесет процента от нашите пациенти, които произвеждат метан, също са отбелязали запек.

Праговете на позитивност на LBT и тяхната чувствителност и специфичност са силно противоречиви, вариращи съответно от 17% до 68% и 44% до 86% [32]. LBT се основава на предположението, че стандартното време за преминаване на червата е приблизително 90 минути и че пикът на концентрацията на водород или метан би показал, че лактулозата е достигнала бактериите на дебелото черво. Въпреки това, дори и при стриктно ръководство по отношение на диетата и избягването на някои лекарства, резултатите от теста могат да бъдат повлияни от няколко фактора, особено бавен транзит (без пик изобщо за период от 3 часа) или бърз транзит, което означава, че ранният пик би представлявал „Колониален връх“, а не SIBO. Освен това, до 27% от здравите субекти не показват никакъв пик по време на теста [33, 34]. В нашата кохорта девет (29.0%) пациенти с ХП и 12 (30.0%) контроли не показват никакъв пик в екскрецията на водород. Въпреки това, сред тези пациенти с ХП, двама са показали повишена изходна стойност на водорода, а един показал повишено производство на метан.

Независимо от това, увеличаването на концентрацията на водород или метан с 20 ppm през първите 90 минути се използва в много изследвания и е валидиран критерий [35, 36]. За да увеличим специфичността на LBT, избрахме да увеличим прага до две последователни увеличения от 13 ppm, което би съответствало приблизително на специфичност от 86% според скорошно проучване [37].

Нашите резултати са подобни на тези от Kim et al. [26] и други [27, 28], демонстриращи по-високи нива на положителни тестове за LBT в сравнение с други изследвания, използващи глюкозен дихателен тест. Въпреки че глюкозният дихателен тест е потенциално по-специфичен от LBT (до 83%) [23], поради бързото усвояване на глюкозата в йеюнума, LBT също се предполага, че е по-чувствителен към свръхрастеж на илеална бактерия, което не може да бъде корелира с резултатите от аспирация на йеюнална тъкан (златен стандарт) [38]. Въпреки всички клопки на LBT и липсата на консенсус по отношение на граничните точки в сравнение с аспирацията на йеюна, този тест има предимствата да бъде неинвазивен, евтин и безопасен за пациента и дава възможност за незабавна интерпретация.

CP изглежда е свързано с бавен чревен транзит поради употребата на наркотици или ефектите от малдигестиране върху антродуоденалната подвижност [39, 40]. Малдигестията вероятно ще увеличи освобождаването на пептид YY от илеума и инхибира подвижността на йеюналната функция. Тази „илеална спирачка“ е описана в тропическия спру, целиакия и CP, но изглежда, че е обратима при последната със заместителна терапия с панкреатични ензими [39, 41–44]. По-високата изходна стойност на водорода и забавеното време за пик на дебелото черво при нашите пациенти с ХП могат да потвърдят тази хипотеза за по-бавен чревен транзит. Въпреки че значителна част от нашите пациенти с CP са били на заместителна терапия с панкреатични ензими, ние не открихме разлика в броя на положителните тестове или в забавянето преди първия пик между подгрупите със и без заместителна терапия на панкреатичния ензим. Същото важи и за подгруповия анализ на пациенти с диария. Тези наблюдения може да предполагат липса на въздействие на екзокринната панкреатична недостатъчност в нашата кохорта, въпреки че малабсорбцията на мазнини не е измерена.

Нито една характеристика на пациента не предсказва наличието на SIBO, с изключение на възможна връзка с женски пол. Това може да се обясни с малкия размер на нашите групи. Както CP, така и SIBO имат сходни клинични прояви, което би могло да обясни липсата на значителна разлика в разпространението и тежестта на храносмилателната симптоматика между групи със и без положителен LBT. Въпреки това, имаше тенденция към по-тежки симптоми в положителната група LBT; и двамата участници с най-висок резултат по M-ANNHEIM бяха в LBT-положителната група. Kim et al. [26] съобщават за допълнителни значими симптоми в тяхната LBT-положителна група, която включва тестване за водород и метан.

Едно от възможните ограничения на настоящото проучване е разликата в пола и възрастта между случая и контролните групи. Въпреки че контролната група беше значително по-млада и имаше повече жени от групата с CP, ние не вярваме, че по-възрастната възраст (средна възраст 53,8 години) е важен объркващ фактор, тъй като рискът от SIBO изглежда се увеличава най-вече след 75-годишна възраст [3, 45–47]. Освен това не е имало възрастови разлики между нашите групи с положителен и отрицателен LBT. Въпреки че диагнозата на CP е поставена с помощта на няколко образни метода, всеки може да доведе до вероятна или категорична диагноза на CP според специфични характеристики [48]. И накрая, CP рядко се представя самостоятелно и много от нашите пациенти са имали други потенциални причини за SIBO, включително прекомерен прием на алкохол [49], диабет [50], цьолиакия [51], муковисцидоза [52] и цироза [53] (Таблица 1 ). Това обаче остава представително за реалната популация от пациенти с ХП.

5. Заключение

Значителен дял от LBTs са положителни в нашата популация с CP в сравнение с контролната група, което предполага SIBO. Ефектите от лечението на SIBO върху болката и панкреатичната недостатъчност остават да бъдат проучени.

Конкуриращи се интереси

Авторите нямат финансови оповестявания, нито конкуриращи се интереси, които да декларират.

Благодарности

Авторите благодарят на д-р Maya Nader и г-жа Marwa Bsat за коректурата на чернова на хартията. Авторите също така благодарят на следните лекари и отделенията за гастроентерология и хепатобилиарна хирургия на CHUM за помощта при набирането на участници: д-р Реймънд Лахай, д-р Мишел Лемойн, д-р Беноа-Пиер Панчини, д-р Джуди Дораис, д-р Ананд В. Сахай, Д-р Сарто Пакуин, д-р Одри Уебър, д-р Ив Касиняк, д-р Луиз Дауст, д-р Андре Рой, д-р Франк Ванденбруке-Меню и д-р Марк Билодо. Специални благодарности се дължат на г-жа. Josette Joubert за нейната техническа поддръжка.

Препратки