Експресията на адипозен ген преди загуба на тегло може да диференцира и слабо да предскаже диетичните отговори

ibg.waykun.com - Диета и загуба на тегло, днес

Принадлежности INSERM, Nutriomique U872, Париж, Франция, Център за изследване на Корделие, Университет Пиер и Мария Кюри, UMR S 872, Париж, Франция, Университет Париж Декарт, UMR S 872, Париж, Франция

Принадлежности INSERM, Nutriomique U872, Париж, Франция, Center de Recherche des Cordeliers, Университет Пиер и Мария Кюри, UMR S 872, Париж, Франция, Laboratoire d'Informatique Medicale и Bio-Informatique (LIM & BIO) EA3969, Париж Nord University, Bobigny, Франция

Афилиации INSERM, Nutriomique U872, Париж, Франция, Център за изследване на Корделие, Университет Пиер и Мария Кюри, UMR S 872, Париж, Франция, Университет Париж Декарт, UMR S 872, Париж, Франция, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP) -HP), болница Pitié Salpêtrière, отдел по хранене и ендокринология, Center de Recherche en Nutrition Humaine Ile de France (CRNH, Idf), Париж, Франция

Партньорски център за здраве и общество, Институт по превантивна медицина, Университетска болница в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Отделение за човешко хранене, Факултет по природни науки, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания

Отделение по физиология и хранене, Университет на Навара, Памплона, Испания

Отделение за човешка биология, NUTRIM, Маастрихтски университет, Маастрихт, Холандия

Affiliations Inserm U858, Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil, Laboratoire de recherches sur les obésités, Toulouse, France, Institut Louis Bugnard, Université Paul Sabatier, IFR31, Toulouse, France, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Toulouse, Laboraieire destitut Fédératif de Biologie de Purpan, Тулуза, Франция

* До кого трябва да се адресира кореспонденция. Имейл: [email protected]

Дейвид М. Мътч,
М. Рамзи Темани,
Корнелиу Хенегар,
Флоренция Комбс,
Вероник Пелу,
Клаус Холст,
Thorkild I. A. Sørensen,
Арне Аструп,
J. Alfredo Martinez,
Вим Х. М. Сарис

Фигури

Резюме

Заден план

Способността да се идентифицират затлъстели индивиди, които успешно ще отслабнат в отговор на диетична намеса, ще направи революция в управлението на заболяванията. Поради това попитахме дали е възможно да се идентифицират субекти, които ще отслабнат по време на диетична интервенция, като се използва само една снимка на експресия на ген.

Методология/Основни констатации

Настоящото проучване включва 54 жени в проучването Nutrient-Gene Interactions in Human Obesity-Implications for Dietary Guidelines (NUGENOB), за да се определи дали генната експресия на подкожната мастна тъкан може да се използва за прогнозиране на загуба на тегло преди 10-седмичната консумация на ниско -мастна хипокалорична диета. Използването на няколко статистически теста разкри, че профилите на генна експресия на респондентите (8-12 kgs загуба на тегло) винаги могат да бъдат разграничени от неотговорилите (Фигура 1. Криви на загуба на тегло по време на 10-седмичната хипокалорична диета.

Двете групи бяха определени като отговорили (т.е. субекти, загубили между 8–12 kg) и неотговарящи (т.е. субекти, загубили по-малко от 4 kg). Теглото се измерва при поне 43 субекта във всяка седмична точка от времето. Лентите за грешки представляват 95% доверителни интервали (равни на 1,96 * стандартно отклонение).

Всяко петно представлява средната експресия за един ген. Пунктираните линии показват 95% доверителен интервал на средните стойности (равен на 1,96 * стандартно отклонение).

За да се определи дали профилите на глобална генна експресия могат да позволят да се разграничат отговорилите и неотговарящите, е извършен частичен дискриминантен анализ на най-малките квадрати (PLS-DA). Фигура 3А демонстрира, че докато съществува тенденция по отношение на разделянето на двете групи, използвайки профили на експресия на ген на подкожна мастна тъкан, има известно припокриване между двете популации (R 2 = 0,547 и Q 2 = -0,096, където R 2 обяснява кумулативната вариация на първите два компонента и Q 2 показва вариацията, обяснена от модела според кръстосаното валидиране). За разлика от данните за експресията на мастния ген, Фигура 3В ясно илюстрира, че наборът от данни за рака на Golub може да бъде диференциран чрез PLS-DA, освен един отделен отклонение, обяснен по-долу (R 2 = 0,795 и Q 2 = 0,622). Въпреки че първите два основни компонента обясняват значително количество вариации в двата набора от данни, само моделът Golub се представя добре, когато е кръстосано валидиран.

Глобалният анализ на генната експресия в подкожната тъкан разкрива тенденция на разделяне между диетично реагиращите (черни квадратчета) и неотговарящите (червени кръгове); обаче има значително припокриване между двете популации (R 2 = 0,547 и Q 2 = -0,096). Б. ВСИЧКИ пациенти (черни квадратчета) могат да бъдат ясно отделени от пациентите с ОМЛ (червени кръгове), с изключение на един пациент (идентифициран със зеления кръг) (R 2 = 0,795 и Q 2 = 0,622). R 2 обяснява кумулативната вариация на първите два компонента, а Q 2 показва вариацията, обяснена от модела според кръстосаното валидиране. Само Q 2> 0,5 показва добър модел.

Прогнозиране на клиничните реагиращи от неотговарящите

Тъй като двете групи с наднормено тегло могат да бъдат разграничени, както беше описано по-рано, ние използвахме няколко контролирани алгоритми за машинно обучение, за да разгледаме дали тази диференциация е достатъчна, за да се създаде стабилен класификатор за идентифициране на отговарящите и неотговарящите. Класификацията беше оценена с помощта на поддържаща векторна машина (SVM), произволна гора (RF), K-най-близкия съсед (KNN) и диагонален линеен дискриминант анализ (DLDA), използвайки десет пъти 10-кратен подход за кръстосано валидиране. Едновременно с това изследвахме точността на прогнозирането на надеждни класификатори, използвайки анализ отдолу нагоре и анализ отгоре надолу [16]. Докато анализът отдолу нагоре използва всички данни за генната експресия по подход „черна кутия“, анализът отгоре надолу използва съществуващите биологични знания за изграждане на класификатор (т.е. диференцирано експресирани гени и/или молекулярни пътища).

В опит да подобрим нашата точност на прогнозирането, ние изследвахме набори от гени, получени от Т-тестовете на Fisher и Student. Тъй като целта е да се идентифицират надеждни предиктори, които могат да се използват, за да се провери дали новите пациенти ще отслабнат с хипокалорична диета или не, предикторите трябва да бъдат идентифицирани в набор от обучения, а не в целия набор от данни, т.е. неотговорили при всички възможни сравнения и да не зависят от един сравнителен анализ. Следователно, T-тестовете на Fisher и Student са извършени, като се използват само данни за генна експресия в обучителния набор (съответстващи на 9/10 ths от набора от данни), за да се идентифицират топ 100 диференцирано експресирани гени. След това тези 100 диференцирано експресирани гена бяха тествани в останалите 1/10 от набора от данни. Нито един от тези тестове не доведе до подобрения в точността на прогнозиране (Таблица 3).

И накрая, използвайки чисто отгоре надолу, резултатите, получени от анализите на SAM, Fisher и Student's T-test бяха изследвани, за да се определи дали тези списъци с диференцирано експресирани гени могат да служат като надеждни „предсказатели“. Тези списъци с гени могат да бъдат намерени в допълнителните материали (Таблица S2). За разлика от предишните анализи на T-тест на Fisher и Student, тези различни генетични набори са получени с помощта на всички 53 микрочипа, а не с метод за кръстосано валидиране. 34-те диференциално експресирани гена, идентифицирани от SAM, доведоха до точност на прогнозиране от 70,2% ± 5,7%, 75,0% ± 8,1%, 73,7% ± 4,5% и 80,9% ± 2,2% за SVM, RF, KNN и DLDA, съответно. Докато точността на прогнозирането се подобрява като цяло с подход отгоре надолу, нито топ 100 гени, идентифицирани с тест на Фишер, топ 100 гени, идентифицирани с Т-тест на Student, нито 9-те често срещани гена се представят по-добре от 34-те гена, идентифицирани от SAM (Таблица 3).

Дискусия

Способността да се предскаже дали даден човек ще реагира успешно на диетична интервенция със значителна загуба на тегло очевидно има важни клинични последици. Всъщност, ако клиницистът може априори да знае дали здравословното състояние на пациента ще се подобри в отговор на консумацията на дадена диета, тогава управлението на заболяването ще бъде дълбоко модифицирано в много аспекти. Анализът на генната експресия се позиционира, до голяма степен поради успеха му в областта на онкологията, като едно от средствата, чрез които може да се предвиди реакцията на индивида на интервенция. Настоящото проучване разкри, че докато една цялостна снимка на генната експресия непосредствено преди 10-седмичната консумация на хипокалорична диета може да разграничи отговорилите от неотговорилите, на този етап тя е недостатъчна за точната прогноза на класа, необходима за клинична употреба.

Проучванията в областта на онкологията показват, че може да се постигне класифициране на тумори чрез анализ на микрочипове, но въпреки тези обнадеждаващи констатации, до момента няма доказателства, че този подход може да бъде полезен при изследване на заболявания, свързани с храненето, като затлъстяване. Когато се смята, че метаболизмът на мастната тъкан се регулира не само от генетичния състав на индивида, но и от обезогенните фактори на околната среда, на които е изложен индивид (напр. Диета, физическа активност, чревна микробиота, вируси и т.н.), тогава трябва ясно помислете за индивида (или подгрупата от индивиди), за да идентифицирате евентуалните отговорили от неотговарящите [13], [32]. Както беше съобщено по-рано, значителни различия между отделните индивиди в отговор на диетични интервенции показват, че загубата на тегло се управлява както от генетични компоненти, така и от компоненти на начина на живот [19], [33], [34]. Всъщност прогнозирането на класа би било значително опростено, ако гореспоменатите заболявания са възникнали чисто поради дисфункция на гените, вместо да имат както генетичен, така и екологичен компонент.

Доколкото ни е известно, използването на генна експресия за предсказване на реакция на диетична намеса при хора не е извършвано преди това; съществуват обаче примери, в които е проучена ефикасността на лекарствата срещу затлъстяване (сибутрамин и орлистат). Ефективността на лекарството за отделен субект се определя чрез оценка на загубата на тегло през първите 3 месеца от лечението [37], [38]. Субектите, които достигат даден праг за загуба на тегло през първите месеци от лечението, се очаква да се възползват от дългосрочното приложение на тези лекарства против затлъстяване. Свързването на тези констатации с нашите резултати от микрочипове предполага, че прогнозирането на класовете при затлъстяване може да се подобри чрез изучаване на промените в генната експресия след започване на диетичната интервенция (а не единични времеви точки). Такъв подход би позволил да се оцени как биологичната система реагира, след като е била предизвикана с екзогенен фактор, и по този начин евентуално да подобри прогнозата за класа.

В заключение, микрочиповете могат да осигурят солидна молекулярна представа за биологичните механизми, лежащи в основата на метаболизма на мастната тъкан; техният потенциал в клиничен контекст да подпомогнат оптимизираното хранително консултиране на затлъстели индивиди остава в ранна детска възраст. Независимо от това се проучват алтернативни стратегии за максимизиране на богатството от информация за микрочипове и предполагат, че прогнозирането на диетичния отговор за даден индивид ще става все по-точно в близко бъдеще.

Популярен

Те четат сега