Мета-анализ на клинични проучвания

  1. Роберто Веттор, д.м.н.,
  2. Роберто Сера, д-р,
  3. Роберто Фабрис, д-р,
  4. Клаудио Пагано, д-р и
  5. Д-р Джовани Федершпил
  1. От Катедрата по медицински и хирургични науки, Ендокринно-метаболитна лаборатория, Вътрешни болести, Университет в Падуа, Падуа, Италия
  1. Адресирайте кореспонденцията и заявките за препечатка до д-р Роберто Веттор, Катедра по медицински и хирургични науки, Университет в Падуа, през Ospedale, 105, 35128 Падуа, Италия. Имейл: roberto.vettorunipd.it

Мета-анализ на клинични проучвания

Резюме

ОБЕКТИВЕН- Целта на това проучване беше да предостави изчерпателен метаанализ на рандомизирани контролирани клинични проучвания върху ефектите на сибутрамин върху загубата на тегло и гликемичния контрол при затлъстели пациенти със захарен диабет тип 2.

управлението

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Контролирани клинични проучвания, оценяващи размера на ефекта на сибутрамин върху ефектите върху загубата на тегло върху гликемията при пациенти със затлъстяване с диабет тип 2, бяха идентифицирани и прегледани с помощта на библиотеката Cochrane, Medline, EMBASE и ръчно търсене.

РЕЗУЛТАТИ—Включени бяха осем плацебо-контролирани, двойно-слепи, рандомизирани проучвания на сибутрамин. След лечение със сибутрамин намаляването на телесното тегло и обиколката на талията е значително по-голямо, отколкото при плацебо групата. Глюкозата в кръвта на гладно и HbA1c значително намаляват след лечение със сибутрамин. Ползите от лечението се наблюдават при плазмените триглицериди и HDL, без значителни вариации в серумния общ и LDL холестерол. Не са наблюдавани разлики в систоличното кръвно налягане между групите на сибутрамин и плацебо, докато записването на диастоличното кръвно налягане и сърдечната честота показва, че сибутраминът води до малко увеличение спрямо плацебо.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—Фармакологичен подход в програма за управление на теглото при пациенти с диабет тип 2 може да бъде полезен при гликемичния контрол и при управлението на други рискови фактори. Сибутраминът може да помогне за подобряване на контрола на глюкозата, защото благоприятства загубата на тегло. Прегледаните данни за ефекта на сибутрамин допълнително налагат препоръките, че управлението на теглото може да бъде най-важната терапевтична задача за повечето затлъстели пациенти с диабет тип 2.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Рандомизирани контролирани клинични проучвания бяха търсени в настоящия списък на медицинската литература от библиотеката Cochrane, Medline и EMBASE, а също така бяха проверени референтни списъци на всички съответни статии. Лабораториите на Abbott също бяха установени за установяване на непубликувани данни.

Използваните ключови термини за индексиране бяха „сибутрамин, затлъстяване, диабет, клинични изпитвания.“ Критериите за включване бяха пълна публикация на английски език, рандомизирано контролирано проучване (сляпо, паралелно или кръстосано), диагноза диабет тип 2, наличие на наднормено тегло или затлъстяване и минимална продължителност на лечението със сибутрамин от поне 3 месеца. Изпитанията продължиха до октомври 2004 г. Един следовател извлече данни, а втори провери извличането на данни. Изследвания, публикувани само в абстрактна форма, не бяха включени, тъй като беше невъзможно да се прецени качеството на изследването само по абстрактно. Качеството на рандомизираното контролирано проучване беше оценено съгласно критериите на Verhagen Delphi (8). Резултатните мерки бяха телесно тегло; обиколка на талията; кръвна глюкоза на гладно и серумен инсулин; HbA1c; гладни серумни триглицериди; общ, LDL и HDL холестерол; систолично (SBP) и диастолично (DBP) кръвно налягане; и сърдечната честота. Резултатите са представени като средни стойности ± SD.

Мета-анализът е направен съгласно методите, описани от Hedges и Olkin (9), за да се определи размерът на ефекта за всяко изследване. Средната стойност на контролна група (Mc) се изважда от средната стойност на експерименталната група (Me) и се разделя на сборния SD на двете групи: d = (Me - Mc)/SD. В този случай SD е квадратният корен от среднопретеглената стойност на двете вариации: s 2 = [(ne - 1) (se) 2 + (nc - 1) (sc) 2]/(ne + nc - 2) . Изчислява се също степента на хомогенност или хетерогенност на набора от данни и χ 2 теста.

РЕЗУЛТАТИ

Открихме 35 статии в бази данни, съответстващи на низа за търсене и избрахме осем клинични проучвания, които отговарят на критериите за включване. Таблица 1 показва протоколите от изследванията на проучванията, разгледани в мета-анализа. Едно 6-месечно рандомизирано контролирано проучване, сравняващо сибутрамин (15 mg/ден) с плацебо при пациенти, получаващи сулфонилурейни продукти (10) и 12-месечно рандомизирано проспективно плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване (сибутрамин 15 и 20 mg/ден) в метформин- лекувани затлъстели субекти (11) с диабет тип 2 са идентифицирани. В други три проучвания, или метформин, или сулфонилурейно производно, или инсулин, или само диета е било лечение на пациентите (12–14). Друго проучване е проведено с 10 mg сибутрамин в продължение на 12 месеца при пациенти с диабет, лекувани с глибенкламид (15). В последните две проучени проучвания сибутрамин (15 и 10 mg) е сравняван само с хипокалорична диета (16,17) в продължение на 1 година. Във всички проучвания диетата намалява калориите и се дават специфични диетични препоръки.

Бяха анализирани общо 1093 пациенти със затлъстяване с диабет тип 2 (552, лекувани със сибутрамин M163 F201 и 541, лекувани с плацебо M123 F225). Средната възраст на пациентите, лекувани със сибутрамин, във всички проучвания е малко по-ниска, отколкото в групата на плацебо, и следователно общият ефект води до значителна разлика между двете групи (P = 0,0078). В изследването на Gokcel et al. (14), записаните пациенти са били само жени. Двете групи бяха сходни по отношение на расата; секс; телесно тегло; обиколка на талията; кръвна глюкоза на гладно и серумен инсулин; HbA1c; гладни серумни триглицериди; общ, LDL и HDL холестерол; SBP и DBP; и сърдечната честота.

При сравнение на сибутрамин-плацебо, телесното тегло намалява средно с 5,533 ± 0,225 kg след лечение със сибутрамин и -0 900 ± 0,169 kg в групата на плацебо, а обиколката на талията (5,320 ± 0,310 спрямо -1,130 ± 0,160 cm) значително намалява след сибутрамин. Общият размер на ефекта (стандартна средна разлика) е 0,87 (95% CI 1,00–0,74; P = 0,0000) при промяна на теглото (фиг. 1А) и 0,67 (0,83–0,51; P = 0,0000) за обиколката на талията (фиг. 1В).

Средните промени в базалната кръвна глюкоза показват малка, но значителна вариация (-0,17 [95% CI 0,03-0,32]; P = 0,0187) (фиг. 2А), докато HbA1c значително намалява след лечение със сибутрамин. Общият размер на ефекта върху HbA1c е бил -0,28% (-0,13 до -0,42; P = 0,0002), с известна хетерогенност (P = 0,0104) сред проучванията (фиг. 2B). Ползите от лечението се наблюдават при плазмените триглицериди и HDL, без значителни вариации в серумния общ и LDL холестерол. Общият размер на ефекта върху серумните триглицериди е бил -0,24 (-0,09 до -0,39; P = 0,0024) и 0,20 (0,05-0,35; P = 0,0087) за HDL (фиг. 3).

Осемте проучвания не отчитат разлики в SBP между сибутрамин и плацебо, но показват слабо увеличение на DBP в групата на сибутрамин (0,22 [95% CI 0,07–0,38; P = 0,0050]) (Фиг. 4А). Освен това, записването на сърдечната честота показва, че сибутраминът води до малко увеличение спрямо плацебо, било между групите, било в рамките на групите с течение на времето. Общият размер на ефекта върху сърдечната честота е 0,53 (0,39–0,67; P = 0,0000) (Фиг. 4В).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Затлъстяването е рисков фактор за диабет тип 2, дислипидемия, хипертония и сърдечно-съдова и коронарна артериална болест (18,19). Доказано е, че при пациенти с диабет тип 2 със затлъстяване загубата на доста тегло води до регресия на коронарната атеросклероза (20), до повишаване на HDL холестерола и до намаляване на триглицеридите. Резултатите от нашия мета-анализ ясно потвърждават, че лечението със сибутрамин е в състояние да определи значително намаляване на телесното тегло, което се различава значително от съобщеното в групата на плацебо. Това наблюдение допълнително подкрепя терапевтичната ефикасност на сибутрамин при намаляване на телесното тегло (21–24), дори при популация от затлъстели пациенти с диабет тип 2, които се считат за по-малко приспособими и с ограничено придържане към рекламите за начина на живот. Загубата на тегло остава крайъгълният камък за по-голямата част от пациентите с диабет с наднормено тегло, а контролът на глюкозата и нивата на глюкозата на гладно се подобряват преди настъпването на голяма загуба на тегло. Според Fujioka et al. (12), може да се очаква 0,5% намаление на HbA1c и 1,1-mmol/l спад в плазмената глюкоза на гладно за всеки 4,5 kg загуба на тегло.

„Липидната триада“ (малка плътна LDL, хипертриглицеридемия и ниски нива на HDL), открита в метаболитния синдром и диабет тип 2, е свързана с почти двойна честота на сърдечно-съдови събития в сравнение с изолиран LDL сам (28). Пациентите с диабет тип 2 имат средни нива на LDL, но имат увеличен брой малки плътни LDL частици, които са силно податливи на окислителна модификация и са свързани с трикратно увеличение на сърдечно-съдовите заболявания. В допълнение, ниските нива на HDL лишават пациентите с диабет тип 2 от максимална защита от обратен транспорт на холестерол и излагане на мощни антиоксиданти (пароксаназа). В този контекст ефектът на сибутрамин за понижаване на телесното тегло е свързан с подчертано намаляване на плазмените триглицериди и значително увеличение на HDL холестерола при пациенти със затлъстяване от диабет тип 2. Тези резултати, далеч от посочването на сибутрамин като терапевтично средство за предотвратяване на макросъдови усложнения при пациенти със затлъстяване от диабет тип 2, ясно показват, че фармакологичният подход в програма за управление на теглото може да бъде полезен при метаболитен контрол и сърдечно-съдови усложнения.

Промени в телесното тегло (A) и обиколката на талията (B) в клинични проучвания, включени в мета-анализа.