Преосмисляне на изследователската и развойна дейност, свързана със затлъстяването, от съществено значение за стимулиране на терапевтичния напредък и иновации

Стремежът към ефективни терапии за отслабване е в ход от десетилетия - много преди затлъстяването дори да бъде признато за криза в общественото здраве. И все пак, в сравнение с други области на разработване на лекарства, научноизследователската и развойна дейност за терапии за отслабване отбелязва забележително малък напредък и иновации. По-скоро пространството е осеяно с драматизъм и измъчвано от разочароващи неуспехи.

Милиарди долари за научноизследователска и развойна дейност по-късно остават шокиращо ограничени възможности за лечение на избухваща в момента епидемия. Смята се, че повече от две трети от възрастните в САЩ и почти една трета от децата в САЩ са или с наднормено тегло, или със затлъстяване. Очаква се разходите, свързани с медицината, свързани със затлъстяването, да достигнат 344 милиарда долара до 2018 година.

Трябва да пробием кода за разработването на лекарства за затлъстяване. Но за да постигнем това, трябва радикално да преосмислим разбирането си за затлъстяването и да пренасочим усилията си за научноизследователска и развойна дейност съответно.

Като цяло нашият подход към разбирането и следователно към лечението на затлъстяването е задвижван и същевременно възпрепятстван от грубото опростяване на това, което в действителност е силно сложно заболяване. Всъщност дори признаването, че затлъстяването е болест, а не просто последица от лошия избор на начин на живот, е относително зараждаща се и все още обсъждана концепция.

Преобладаващото схващане сред широката общественост и мнозина в медицинската общност също е, че затлъстяването се причинява от просто уравнение: твърде висок прием на калории + твърде нисък разход на енергия. Решението тогава би било на пръв поглед просто: яжте по-малко и упражнявайте повече. Тази мантра обаче не работи, а също така продължава една неконструктивна „игра на вина“. Причината за затлъстяването не е толкова проста - както и лекарството.

Насърчаването на начин на живот, основан на здравословното хранене и редовната физическа активност, несъмнено трябва да бъде основата на нашите усилия за борба със затлъстяването. Докато профилактиката трябва да остане приоритет, днес трябва да помогнем на милионите хора със затлъстяване, които са изложени на значителен риск от развитие на безброй съпътстващи заболявания като сърдечно-съдови заболявания (инфаркт), инсулт, рак и диабет тип 2, за да назовем малцина.

Милиони хора се борят да отслабнат и да пазят килограмите. Защо така? Предразположени ли са някои от нас биологично към наддаване на тегло и към невъзможност да отслабнем? Какво се случва с тялото при многократни цикли на (дори постепенно) наддаване и отслабване? Дали тези цикли саботират бъдещите усилия за отслабване? Каква е ролята и взаимодействието на средата, приема на храна и навиците на човека върху метаболизма?

За да се справим ефективно с епидемията от затлъстяване, трябва да се справим с тези и други належащи въпроси, да разширим разбирането си за патофизиологията на това заболяване и след това бързо да превърнем това разбиране в стратегии за безопасно и ефективно лечение и в крайна сметка превенция.

затлъстяване
Стивън Р. Смит, доктор по медицина.

Целеви подходи към развитието

В исторически план е имало пристрастие към целите на централната нервна система (ЦНС), които, както знаем, са свързани със сериозни нежелани събития, като същевременно демонстрират ниски нива на отговор. Като цяло, нашият фармакологичен подход към затлъстяването е безразличен по своя характер, вместо да се ръководи от рационален лекарствен дизайн. Изправени пред изключително неблагоприятна регулаторна среда, наложително е да следваме терапии, които дават висока полза с нисък асоцииран риск.

За тази цел вярвам, че трябва да преминем отвъд изследването на лекарства, които модулират мозъчните сигнали, свързани с апетита и апетита за храна. По-скоро трябва да използваме разширяващото се знание за сложната патофизиология на затлъстяването и да използваме по-обмислен подход, насочен към периферните пътища, които ще доведат до по-голяма ефективност с много по-благоприятен профил на безопасност.

Многобройни примери, като пептиди, подобни на глюкагон-пептид-1 (GLP-1), показват, че тези периферни цели могат да доведат до значителна загуба на тегло, като имитират и усилват нормалната ендокринология и ситост. Други пътища за по-безопасни и по-ефективни терапии за затлъстяване включват увеличаване на метаболизма на мазнините или повишено изгаряне на калории, известно още като термогенеза. Тези периферни подходи са доказани в предклинични модели и трябва бързо да бъдат прокарани в клиниката.

Като цяло медицината бавно се модулира от универсален подход, характеризиращ се с разработване и изписване на лекарства чрез проби и грешки, към по-персонализиран подход. Научноизследователската и развойна дейност в областта на затлъстяването трябва също да се развие. Постигането на това ще изисква идентифициране на молекулярни подтипове на затлъстяване и биомаркери за сегментиране на болести, за да се разработят целеви терапии за тези подтипове, както и да се предскаже отговор на лечението и риск от наддаване на тегло в допълнение към някои съпътстващи заболявания.

Геномното секвениране доведе до идентифицирането досега на много гени, свързани със затлъстяването. Генетичните варианти на затлъстяването изглежда участват в това, което сега смятаме, че са множество централни и периферни молекулярни пътища, които оказват влияние върху енергийната хомеостаза.

Подобно на много заболявания, ние трябва да започнем да разглеждаме затлъстяването като заболяване, причинено от нарушение в хомеостазата, и да отделим значителна енергия и ресурси за постигане на по-солидно разбиране за това, което причинява тези нарушения.

Решението на епидемията от затлъстяване не е толкова просто, колкото да се яде по-малко и да се спортува повече. Патофизиологията на заболяването е сложна и са необходими допълнителни изследвания за крайното разработване на безопасни и ефективни лечения. [Karen Roach/Fotolia.com] Не е изненадващо, че генните варианти не разказват цялата история. Например, гените, свързани със затлъстяването, които сме идентифицирали до момента, се изчисляват, че предсказват само 5% от риска от затлъстяване. Това е мястото, където ролята на околната среда, поведението, епигенетиката и други фактори вероятно ще влязат в сила от всеки човек.

Всъщност вече имаме ясни признаци, че затлъстяването е хетерогенно заболяване. Lorcaserin, 5HT2c агонист, произвежда над 3% загуба на тегло при разглеждане на всички рандомизирани пациенти, но една трета реагира добре, губейки повече от 10% от телесното тегло с придружаващи съществени и клинично значими подобрения при диабет и риск от CV.

Защо някои отговарят, а други не? Ние от Института за транслационни изследвания за метаболизъм и диабет (TRI) вярваме, че повратната точка във фармакотерапията на затлъстяването ще бъде отговорът на този въпрос и трябва да бъде фокус както на академичните, така и на индустриалните изследвания.

Друг начин за ускоряване на научноизследователската и развойна дейност в областта на затлъстяването ще включва използването на известните връзки между затлъстяването и диабета тип 2. Докато затлъстяването и диабет тип 2 са различни заболявания, ние започваме да научаваме повече за споделените общи пътища и основните дефекти.

Очевидно имаме много по-голям успех при лечението на диабет от фармакологична гледна точка и при осигуряването на одобрение от FDA за нови терапии за диабет. Някои от най-ефективните днес терапии за диабет, като агонистите на GLP-1, също носят ползи за отслабване. Това представлява възможност от гледна точка на развитието и регулаторите да се идентифицират терапии за диабет тип 2 с потенциал за отслабване и да се разширят до индикация за затлъстяване.

Примери за ранен напредък

За екстремно затлъстяване хирургията понастоящем е предпочитаният и единствен ефективен начин на лечение. Вълнуващите нови данни показват, че в допълнение към значителната загуба на тегло, бариатричната хирургия е много ефективна за контролиране и при някои пациенти, напълно елиминирайки симптомите на диабет тип 2. Изглежда, че бариатричната хирургия предизвиква огромни промени в метаболитните - по-специално в червата - хормони, което води до намаляване на апетита и подобряване на диабета.

Предклиничните и някои ранни клинични усилия за възпроизвеждане на тези хормонални промени без операция са доста обещаващи. Въпреки че операцията със сигурност е важна опция в момента за хора с екстремно затлъстяване, в дългосрочен план трябва да се съсредоточим върху произвеждането на едни и същи хормонални промени без операция, предизвикване на същата значителна загуба на тегло и подобряване или разрешаване на диабет тип 2.

Всъщност чревните хормони предоставят множество възможности за разработване на лекарства за затлъстяване. И тъй като те представляват периферни цели, те вероятно ще имат значително по-малко странични ефекти от лекарствата, насочени към пътищата на ЦНС.

Друга вълнуваща област на изследване, върху която сме фокусирани в TRI, използва нова стратегия за увеличаване на енергийните разходи на клетъчно ниво. Нашите партньори от Медицинския изследователски институт в Санфорд Бърнам откриха, че орексинът, който произвежда апетит хормон, който се произвежда в мозъка, активира кафявата мастна тъкан или кафявата мазнина.

Кафявата мазнина е вид „добра мазнина“, която изгаря големи количества захар и мазнини в процес, който е проектиран от природата да умерява телесната температура при бебета, които имат голям брой кафяви мастни клетки. Чрез активиране на кафява мазнина при възрастни, калории, които иначе биха се съхранявали като нежелана бяла мазнина, могат да бъдат изгорени.

Ниските нива на орексин са свързани със затлъстяването, докато високите нива са свързани със слабост. В TRI вече имаме напреднали изследвания на орексин в клиничната фаза и предприемаме доказателства за концептуални експерименти, за да потвърдим тази нова цел на лекарството и да оценим неговата безопасност и ефикасност.

Повишеният фокус върху затлъстяването предизвика засилени клинични изследвания, за да се разбере по-добре сложната патофизиология на това заболяване. Проучването и започването на определяне на хетерогенността на затлъстяването ще ни постави по пътя към по-целенасочени, ефективни и безопасни стратегии за лечение и, надяваме се някой ден, превенция.

Въпреки че постигнахме известен напредък, предстои ни дълъг път. Но разсейването на мита, че проблемът със затлъстяването може да бъде разрешен, ако хората просто просто ядат по-малко и спортуват повече, е критична първа стъпка.

Предиктори на затлъстяването при деца

Разпространението на детското затлъстяване в САЩ се е увеличило през последните няколко десетилетия, излагайки младежта на нацията в риск от развитие на сериозни разстройства като диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. Въпреки че затлъстяването е толкова сложно заболяване, което вероятно включва генетични и екологични фактори, поведенческите фактори играят важна роля.

Учени от Калифорнийския университет в Сан Диего искаха да изследват физическата активност и хранителното поведение на децата, тъй като те са свързани с ИТМ и телесните мазнини. Те са изследвали 271 деца от шест до девет години в продължение на 24 месеца и са публикували резултатите си в скорошно издание на Детското затлъстяване, списание Mary Ann Liebert, Inc.

На изходно ниво затлъстелите деца са били по-малко активни от децата с нормално тегло. През двугодишния период на наблюдение изследователите отбелязват, че повишената физическа активност и броят на закуските със семейството са свързани с по-нисък ИТМ и телесни мазнини. Освен това намаленото поведение в седнало положение и консумацията на сладки напитки също са свързани с по-ниски телесни мазнини.

В причините за затлъстяването участват много фактори и има остра нужда от нови терапевтични средства и увеличени НИРД. Както обаче показва това проучване, изходната точка за предотвратяване и справяне с това заболяване все още е класическият подход: водете активен начин на живот и поддържайте здравословна диета.