1 Отделение по неврохирургия, Отдел по функционална неврохирургия, Обща болница Allegheny, 320 E. North Avenue, Suite 302, Питсбърг, PA 15212, САЩ

теоретична

Резюме

Затлъстяването остава широко разпространен глобален здравен проблем. Въпреки че има редица нехирургични и хирургични възможности за лечение, честотата на затлъстяването продължава да нараства с тревожна скорост. Невъзможността да се ограничи нарастващият ръст на епидемията от затлъстяване може да бъде свързана с комбинация от повишена наличност на храна и вкусови качества. Изследванията на поведението на храненето дадоха редица прозрения за хомеостатичните механизми и механизмите за възнаграждение, които управляват храненето. Въпреки това остава разлика между лабораторните изследвания на физиологията на храненето при животните и превръщането им в значими възможности за лечение на хората. Освен това лабораторното изследване може да не успее да рекапитулира всички аспекти на консумацията на храна от човека. В знаменателно пилотно проучване на дълбока мозъчна стимулация (DBS) на страничната хипоталамусна област за затлъстяване установихме, че има увеличение на скоростта на метаболизма в покой, както и намалено желание за ядене. В този преглед авторите ще прегледат част от работата, свързана с физиологията на храненето и изследванията около два възела, участващи в храненето на хомеостазата, nucleus accumbens (NAc) и хипоталамуса, и ще използват това, за да осигурят рамка за бъдещи изследвания на DBS като жизнеспособен терапевтичен модалност за затлъстяване.

1. Въведение

Дълбоката мозъчна стимулация (DBS) се очертава като минимално инвазивен, обратим метод на невромодулация, одобрен за първи път за разстройства на движението с разширено приложение към спектър от невропсихиатрични заболявания, включително голямо депресивно разстройство (MDD) [10, 11], обсесивно-компулсивно разстройство ) [12–14], синдром на Турет (TS) [15–17] и пристрастяване [18]. Прозренията, получени от тези проучвания, съчетани с изобилие от изследвания върху животни, ни накараха да проведем първото изследване на DBS при хора в страничната хипоталамусна област (LHA) за рефрактерно болестно затлъстяване [19]. В тази статия авторите ще прегледат част от работата, свързана с физиологията на храненето и изследванията около два възела, участващи в храненето на хомеостазата, nucleus accumbens (NAc) и хипоталамуса, и ще използват това, за да предоставят рамка за бъдещи изследвания на DBS като жизнеспособен терапевтичен модалност за затлъстяване.

2. Физиологична регулация на храненето

Кратко- (холецистокинин (CCK) и грелин) [20–22] и дългосрочно (лептин, инсулин) [20–22] сигнали за ситост физиологично сигнализират за изобилие или дефицит на хранителни вещества и регулират хранителното поведение. Раздуването на стомаха чрез прием на храна води до освобождаване на CCK, който действа върху ядрото на усамотения тракт (NTS), който интегрира информация за вкуса и ситостта. За разлика от това, освобождаването на грелин от стомаха достига пикове малко преди започване на храненето и се установява, че нивата се повишават след загуба на тегло и могат да допринесат за възстановяване на теглото [23]. Откриването на лептин като циркулиращ сигнал за ситост доведе до разследване в няколко проучвания при хора, но разочароващите резултати и откритието, че лептиновата резистентност е често срещана сред затлъстелите хора, ограничиха ентусиазма за неговото използване [24]. Лептинът е малък пептид, който преминава през кръвно-мозъчната бариера и действа върху дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса, LHA и NTS. Въпреки че повишеният лептин е физиологичен маркер за адекватни дългосрочни енергийни запаси, той също така регулира поведението на хранене по време на хранене, като увеличава реакцията на ситост към CCK [25, 26].

Лесионинг проучванията, първо от Хетерингтън и Рансън [27], а по-късно от Ананд и Бробек [28], проправят път към „класическото“ учение за хипоталамусния контрол на поведението при хранене от две конкурентни системи, едната в LHA, а другата в вентромедиалната хипоталамус (VMH). Лезиите на LHA доведоха до спиране на поведението при хранене и тежка анорексия, докато тези на VMH доведоха до хиперфагия и затлъстяване. Научното проучване през десетилетията след тези знакови проучвания разкри, че физиологията на храненето не може да се дестилира в проста бинарна система на „включване“ и „изключване“. Вместо това изглежда, че има сложни взаимодействия между клъстерите на хипоталамусните ядра, които се управляват мощно от дългосрочни хормонални сигнали като лептин и инсулин [29, 30]. И двата хормона действат върху дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса, разположено инферолатерално към стените на третата камера, както и страничната хипоталамусна област.

), когато се кръстосва с NPY-нулеви мишки, намалява затлъстяването в сравнение само с мишки [43]. Във физиологично нормална система спадът на циркулиращия лептин след загуба на тегло намалява неговия инхибиторен ефект върху NPY/AGRP и LHA невроните и насърчава поведението при хранене (Фигура 1) [20, 37]. Следователно при мишки с дефицит на лептин целите надолу по веригата (NPY/AGRP неврони) са конститутивно активни, насърчаващи хиперфагия и водещи до затлъстяване. За разлика от това, лезиите на VMH са склонни да унищожават целите на лептин надолу по веригата и да оставят действията на LHA безпроблемно, генерирайки затлъстяване.


2.1. Човешки изследвания на DBS в хипоталамуса

Доказателствата от животински модели и проучвания за лезии доведоха до две проучвания, при които VMH беше насочена към 1 пациент за затлъстяване [44], без ефект върху загубата на тегло, въпреки че ярките автобиографични спомени бяха засилени, вероятно чрез активиране на блудницата. Потвърждавайки неблагоприятните ефекти на VMH стимулацията, Wilent et al. илюстрира неблагоприятните психогенни прояви, свързани с този регион, когато паническите атаки се предизвикват по степенуван начин с електрическа стимулация на VMH [45]. Оттогава тези нежелани неблагоприятни ефекти намаляват интереса към насочване на VMH към затлъстяване.

3. Интегриране на наградите за хранене

Нашата работа, в допълнение към тези на други, показа, че борбата със затлъстяването е по-сложна от просто промяна на поведението при хранене, но може да изисква и модулация на мрежите за възнаграждение. Установено е, че лептинът и инсулинът, в допълнение към модулирането на хипоталамусните региони, оказват влияние и върху схемите за възнаграждение, като вентралната тегментална зона (VTA) [37, 46–48]. VTA, разположен в средния мозък, осигурява много допаминергичен принос към nucleus accumbens (NAc), стриатум и други мозъчни области и е известно, че има рецептори за лептин и инсулин. Както при хипоталамусните области, лептинът и инсулинът изглежда инхибират тонично VTA, както се демонстрира от експерименти, при които централно администрираният лептин намалява предпочитанието на захарозата [47], а също така намалява стрелбата на неврони във VTA [48]. В допълнение, стойността на възнаграждението на лекарствата се увеличава в състояния на лишаване от храна, потвърждавайки инхибиторната роля на лептина в системата за възнаграждение [49–51]. Лептинът циркулира пропорционално на телесната мастна маса и нивата падат в състояния на лишаване от храна. Този спад в лептина (вж. По-горе) може да освободи центровете за хранене (ARC/LHA) и VTA от тонизиращо инхибиране и в съчетание с компенсаторно покачване на грелина може да подхрани поведението на хранене, за да възстанови загубеното тегло.

3.1. Ролята на допамина в наградата

Изследването на ролята на допаминовата невротрансмисия е от съществено значение за разбирането на интеграцията на възнагражденията при поведението при хранене. Някои изследователи също са използвали невроизобразителни проучвания, за да предположат, че хипофункцията на възнаграждението е от основно значение за патофизиологията на затлъстяването, както е показано чрез намалена наличност на D2 рецептори при затлъстели индивиди [9]. Привържениците на тази хипотеза предполагат, че затлъстяването може да произтича от компенсаторен стремеж на индивидите да „възстановят“ нормалните нива на удоволствие чрез преяждане [52, 53]. Въпреки това, обилните изследвания на животните за функцията на допамина през последните две десетилетия разкриха, че той не е задължително отговорен за хедоничното въздействие на стимулите и че може да съществува отделна, но важна дисоциация между „харесване“ и „желание“ [8, 9, 54]. Дисоциацията на „харесването“ (хедонистично преживяване) и „желанието“ (желание за стимул) може да е важна при затлъстелите индивиди, които могат да преядат поради желание или жажда това е извън съзнателен контрол, отколкото да се наслаждавате на хедоничния компонент на храненето. Следователно затлъстяването може да има подобна патофизиология на наркоманията, мнение, одобрено от някои.

4. Хедонични горещи точки

Хедоничният опит с храната активира редица мозъчни структури, които имат взаимни връзки помежду си. Тези структури включват неокортикални структури като орбитофронтална, предна цингуларна и островна кора, както и филогенетично по-стари подкоркови области като NAc, вентрален палидум, амигдала и парабрахиално ядро ​​на моста. Особено убедително е, че в тези структури лежат хедонични „горещи точки“, които усилват както желанието (желанието), така и хедонията (харесването) за храна. Тези доказателства предполагат, че всяка модулация на поведението при хранене (както в нашето проучване с LHA) може да не е толкова ефективна, защото не променя желание за храна. Две десетилетия проучвания върху животни [8, 9, 54, 58, 59] разкриха, че съществуват поведенчески хомолози между животински, примати и човешки модели, при които реакциите „харесване“ се различават от „нехаресване“ или отвратителни реакции.

4.1. Nucleus Accumbens
4.2. Вентрален палидум

5. Теорията за стимулиращото изтъкване

Разработено от Berridge и Robinson et al. [8, 9], теорията за стимулиращото отделяне е опит да се изясни истинската роля на допаминовата невротрансмисия. По своята същност изтъкването на стимула е значително различно от хедоничното преживяване на награда като храна. Според Беридж и Робинсън, стимулиращата откровеност е „активното присвояване на видимост и привлекателност на зрителни, слухови, тактилни или обонятелни стимули, които самите по своята същност са неутрални. Приписването на забележителност притежава качествата на желание и желание, но те трябва да бъдат разграничени от опита на сетивното удоволствие. " [8] Стимулиращата откровеност тогава е механизмът, чрез който се генерира „желаещ“ определен стимул за награда (храна, секс, наркотици и т.н.). Това е ясно различно от изричното или декларативно „желание“, което се медиира на по-високи кортикални нива [8, 9]. Най-важното е, че стимулиращото отделяне е динамично и силно зависи от физиологичното състояние на организма и движи поведението подсъзнателно.

Основно за генерирането на стимулаторска забележимост на конкретен стимул за възнаграждение е мезолимбичната допаминергична невротрансмисия. По-специално, вкусната храна може да се възползва от нормалните нервни механизми, които са се развили, за да засилят поведението на хранене, когато храната е оскъдна, за да позволи на организма да оцелее. Важността на стимулиращата забележимост за разбирането на патофизиологията на затлъстяването е, че тя осигурява връзка между физиологичните трябва за ядене и хедоничните аспекти на консумацията на храна.

Триетапният модел на Berridge за стимулиране на откровеността [8] се основава на ранните павловски експерименти, включващи класическо обуславяне. На първия етап, нов стимул (като вкусна храна) се среща от организма и е вътрешно неутрален. Ако стимулът (т.е. вкусът) се възприеме като приятен, той активира „харесване“ и вторично активира „желание“. Награждаващият стимул, който предсказва хедоничното изживяване, се определя като стимул. При излагане на възнаграждаващия стимул впоследствие (храна), усилващата се видимост на каквото и да е предсказано (контекстна среда като местоположение, аромат на храна и т.н.) се засилва. В последния етап, мезолимбичната допаминергична трансмисия възниква, за да генерира стимул откровеност наново всеки път, когато се срещне възнаграждаващият стимул и се модулира от физиологични състояния като глад, за да мотивира мощно поведението. Следователно затлъстелите индивиди може да не преяждат поради повишено сетивно удоволствие от храната, но тъй като нивата им на желание за храна може да се променят с години на хронично свръхпотребление.

6. Обосновка на невромодулацията

Ограниченията на животинските модели, съчетани с повишено разбиране, че физиологията на храненето е сложна и разчита на вход и интеграция както от хомеостатични, така и от хедонични невронни вериги, се аргументират за по-нататъшно изследване. Докато невромодулацията при затлъстяване е сравнително нова, профилът на безопасност и ефикасност при хиляди пациенти с различни двигателни и психиатрични разстройства се аргументира за по-нататъшно разследване. Въпреки че нашето пилотно проучване [19] не доведе до загуба на тегло, то доведе до намалено желание за ядене при всички пациенти, потвърждавайки предишни изследвания върху животни и хора, че LHA е централен възел в генерирането на хранително поведение. Обаче простото преместване на поведението на хранене в състояние „включено“ или „изключено“ би било неточно, тъй като сега се разбира, че контролът върху храненето се регулира мощно от физиологични състояния и оценка на възнаграждението [8, 9]. Без да се обърне достатъчно внимание на хедоничния компонент на търсенето на храна и мотивационните процеси, които движат храненето, всяка намеса вероятно ще бъде неуспешна.

6.1. Бъдещи перспективи

Както се демонстрира от нашето пилотно проучване на LHA-DBS, невромодулацията при затлъстяване е все още в зародиш. Бъдещите проучвания на DBS при затлъстяване трябва да включват по-голям брой пациенти, за да се разпознаят оптималните параметри на стимулация, както и да се идентифицират индивидуалните характеристики на пациента, които могат да допринесат за успеха или неуспеха на DBS като терапевтичен начин за рефрактерно затлъстяване. Освен това бъдещите проучвания на DBS при затлъстяване трябва да се опитат да модулират схемата за възнаграждение независимо или във връзка с области като LHA и ARC, за да насочат и двата основни компонента на физиологията на храненето. Аргументите за насочване на възли в награда, като NAc, произтичат от нежеланите странични ефекти на DBS за други състояния като OCD, при които един пациент е имал спиране на тютюнопушенето и друг абстиненция от алкохол след години на зависимост [83, 84]. Докато затлъстяването и патологичното преяждане могат да имат някои прилики с пристрастяването към наркотици, трябва да се отбележи, че те имат отчетливи разлики [21]. Независимо от това, както пристрастяването, така и затлъстяването могат да произтичат от дисфункция на системата за възнаграждение и по този начин невромодулацията на центровете за награди може да бъде от полза при лечението на затлъстяването.

Както се споменава по-рано, fMRI изобразяването също е извършено при пациенти със затлъстяване и здрави контроли, като някои предполагат, че хипофункцията на възнаграждението може да е от основно значение за патофизиологията на затлъстяването. Образни изследвания, като fMRI, могат да се използват заедно с DBS с течение на времето, за да се тества тази хипотеза и да се определи дали има функционални разлики при пациенти със затлъстяване, които се променят с течение на времето с невромодулация на мозъчни региони като ARC, LHA и NAc . Изключително вероятно е проучванията на DBS за бъдещето също да хвърлят светлина върху отделни подтипове затлъстяване, които днес не са разпознати и може да са довели до това кои пациенти биха се възползвали най-много от DBS.

6.2. Етични съображения

Противниците на невромодулацията при затлъстяване могат да твърдят, че тя е неетична, тъй като може да промени поведението и следователно да бъде сравнена с психохирургията. Въпреки това, за разлика от аблативния характер на психохирургичните процедури от миналото, DBS бавно се превръща в приета модалност за лечение на тези с неразрешими психиатрични заболявания, включително MDD, OCD, Tourette’s и дори пристрастяване. Безопасността на нашето пилотно проучване на LHA-DBS и проучвания за психиатрични заболявания, при които е било насочено ядрото на ядрото, предполага, че невромодулацията е полезно усилие за по-добро очертаване на механизмите, които могат да участват в патологичното преяждане. Изследването на затлъстяването може да даде представа за други състояния, които имат анормална физиология на храненето, като анорексия и булимия, а също така може да проправи пътя за разширени приложения при разстройства като пристрастяване.

7. Заключение

През последните няколко десетилетия разбирането за физиологията на храненето значително се усложни. Но докато невронните мрежи, които управляват храненето, са станали по-ясни, лечението на патологичното преяждане, което може да доведе до затлъстяване и свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания, е спряло. В допълнение, хирургическите възможности (стомашен байпас, бандаж) са на разположение на пациентите, когато консервативните мерки не са без неблагоприятни ефекти. Безопасността, надеждността на DBS при движение и невропсихиатрични заболявания насърчава разследването при затлъстяване като потенциална терапевтична възможност при пациенти, при които други форми на лечение са неуспешни.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на тази статия.

Препратки