Програма за клинична помощ на синдром на Alagille

Относно синдрома на Alagille

През 1975 г. педиатричен хепатолог във Франция за първи път описва група деца с холестатично чернодробно заболяване, които показват и други характеристики, включително сърдечни проблеми и характерни черти на лицето. Това разстройство е посочено като синдром на Alagille-Watson, синдромна оскъдност на жлъчните пътища и артериохепатална дисплазия, но най-често е известно като синдром на Alagille.

детска

В Детската болница във Филаделфия нашите лекари и учени са допринесли значително за разбирането на синдрома на Alagille. През 1997 г. идентифицирахме гена, който причинява синдрома на Alagille, който революционизира способността ни да предоставяме точни диагнози и консултации за семействата. От първоначалното ни откритие сме проучили повече от 200 пациенти, за да научим какви типове генни промени водят до заболяването и как работи този ген. Наскоро идентифицирахме втори ген, който причинява синдром на Alagille в няколко случая.

Ако детето ви е диагностицирано със синдром на Alagille, вероятно имате безброй въпроси за това какво е, какво го причинява, какво да очаквате и как ще бъдат лекувани симптомите на детето ви. Опитахме се да отговорим на много от тези въпроси тук, но моля, говорете с лекаря на детето си или друг медицински специалист - и не се колебайте да се свържете с нас - ако имате нужда от повече информация.

Какво е синдром на Alagille?

Синдромът на Alagille - известен също като синдром на Alagille-Watson, синдромна оскъдност на жлъчните пътища и артериохепатална дисплазия - е автозомно доминиращо наследствено заболяване, свързано с чернодробни, сърдечни, очни и скелетни аномалии, както и характерни черти на лицето. Лицата с AGS могат да имат:

Характерни черти на лицето

  • Видно чело и заострена брадичка (придаващо на лицето триъгълен вид)
  • Дълбоко поставени очи
  • Прав нос

Чернодробни проблеми

  • Холестаза (спиране на изтичането на жлъчката от черния дроб)
  • Жълтеница (жълт цвят на кожата), причинена от неуспеха на черния дроб да обработи правилно жлъчката
  • Твърде малко жлъчни пътища (интрахепатален жлъчен канал), наблюдавани при чернодробна биопсия

Вродени сърдечни (сърдечни) аномалии

  • Периферна белодробна стеноза (стесняване на белодробната артерия)
  • Мърморене само
  • Всяка сърдечна аномалия, въпреки че дефектите обикновено засягат дясната страна на сърцето (напр. Tetralogy of Fallot)

Очни (очни) аномалии

  • Заден ембриотоксон
  • Аномалия на Аксенфелд

Бъбречни (бъбречни) аномалии

  • Бъбречна тубулна ацидоза
  • Структурна бъбречна аномалия

Аномалии на скелета

  • Прешлени с форма на пеперуда
  • Съкратено междупедикулярно разстояние
  • Нисък ръст

Причини

Синдромът на Alagille е предимно причинен от промени в ген, наречен Jagged1, разположен в хромозома 20. В 3 до 5 процента от случаите целият ген се изтрива (липсва) от едно копие на хромозома 20. В повечето случаи на синдром на Alagille има са промени или мутации в ДНК последователността, която изгражда гена Jagged1. В много малък брой случаи, по-малко от 1%, промените в друг ген, Notch 2, водят до синдром на Alagille.

Около една трета от децата със синдром на Alagille наследяват промяната в Jagged1 от родител. В останалите две трети от случаите мутацията в Jagged1 е нова при това дете. Синдромът на Alagille е автозомно доминиращо разстройство, което означава, че някой, който носи мутация на гена Jagged1, има 50 процента шанс да предаде тази мутация на детето си.

Ефектът от мутация в Jagged1 може да варира значително. Някои хора, които наследяват мутация, имат тежък синдром на Alagille, включващ сърдечни и чернодробни заболявания, докато други изпитват само незначителни прояви, като заден ембриотоксон или характерни черти на лицето.

Генетика и синдром на Alagille

Гени и хромозоми

Гените, съставени от вещество, наречено ДНК, осигуряват на тялото план, показващ му как да се развива и функционира. Понякога промените в гените, наречени мутации, ги карат да функционират необичайно или изобщо да не работят.

Гените се съдържат в структури, наречени хромозоми, които се намират в ядрото на всяка клетка. Имаме 23 двойки хромозоми, общо 46. Двадесет и две двойки - номерирани от 1 до 22 (общо 44) - се наричат ​​автозоми. Имаме и една двойка полови хромозоми, които определят пола. Жените имат две Х хромозоми, докато мъжете имат една Х и една Y.

Всяка хромозома има едно копие на много различни гени. Тъй като имаме двойки хромозоми, имаме две копия на всеки ген, едно копие от нашата майка и едно от баща ни. Яйцеклетките и сперматозоидите съдържат 23 хромозоми - или по едно копие от всеки ген. При оплождането развиващият се плод ще наследи две копия на всеки ген.

Модели на наследяване

В някои случаи, когато един ген има мутация и е нефункционален, второто копие на гена може да компенсира. В този случай ще трябва да имате две ненормални копия на гена, за да имате заболяването. Хората, които имат само едно ненормално копие, обикновено не показват признаци на заболяването. Нарушенията, които причиняват мутациите в този тип гени, се наричат ​​автозомно-рецесивни. Кистозната фиброза, сърповидно-клетъчната анемия и болестта на Tay-Sachs са сред наследените по този начин състояния.

В други случаи, ако едното копие на гена функционира необичайно или изобщо не функционира, другото копие не може да компенсира. Мутиралият ген "доминира" над нормално функциониращия ген, така че се нарича автозомно доминиращ. Ако дадено състояние е автозомно доминиращо, човек, който носи едно копие на гена, съдържащ мутация, обикновено проявява някои признаци на това състояние. Синдромът на Alagille е автозомно доминиращ.

Когато човек носи мутация в автозомно доминиращ ген, всяка яйцеклетка или сперматозоидна клетка има 50 процента шанс да съдържа нефункциониращото генно копие и 50 процента шанс да съдържа нормалното копие на гена. Това означава, че при всяка бременност плодът има 50 процента шанс да наследи автозомно доминиращо разстройство.

Намиране на гена за синдром на Alagille

Тъй като синдромът на Alagille е описан за първи път в края на 60-те години на миналия век, учените подозираха, че това е наследствено състояние, основаващо се на факта, че често протича в семейства. Преди няколко години изследователите забелязаха, че на хора със синдром на Alagille понякога липсва парче (наречено делеция) на хромозома 20. Това откритие им дава идеята, че генът, който причинява синдром на Alagille, вероятно се намира върху липсващата част от ДНК на хромозома 20. Чрез сравняване на делециите на различни пациенти със синдром на Alagille, тези изследователи успяха да стеснят региона, където генът може да се намира. След това те разгледаха различни гени, за които знаеха, че се намират в този регион.

През 1997 г. учените започват да изучават ген, наречен Jagged1, кръстен на подобен ген, открит в плодовите мухи. Обикновено Jagged1 участва в нормалното развитие на черния дроб, сърцето и други органи. Изследователите разглеждат ДНК последователността на гена Jagged1 при хора със синдром на Alagille и я сравняват със същата последователност при незасегнати индивиди. Те откриха, че хората със синдром на Alagille имат мутации в този ген и че засегнатите членове на семейството им имат същата генна промяна. По този начин те успяха да докажат, че Jagged1 е генът, който причинява Alagille.

Напоследък са идентифицирани малък брой пациенти със синдром на Alagille, които имат мутация в друг ген, наречен Notch2 (а не в Jagged1).

За повече информация относно генетиката и наследяването, моля, посетете нашия уебсайт на отдела по човешка генетика и молекулярна биология.

Анализ на назъбен1 ген

Търсенето на мутации в ген е подобно на търсенето на печатна грешка в книга. Гените са инструкциите, използвани за производството на протеини. ДНК в гена се състои от „двойки основи“, наречени A, T, G или C. Три основни двойки заедно са като дума, която кодира аминокиселина, основните градивни елементи на протеините. Всеки протеин в тялото може да се комбинира с други протеини и може да има много различни функции. Например, протеините могат да изграждат клетъчната структура, могат да участват в сигнализирането от клетка в клетка или могат да бъдат ензими, необходими за нормалния метаболизъм. Всеки ген също е разделен на секции, като глави в книга, наречени екзони. Между всеки екзон има допълнителна ДНК, наречена интрони. Jagged1, генът, отговорен за синдрома на Alagille, се състои от приблизително 4000 базови двойки в рамките на 26 екзона.

При някои генетични нарушения всеки засегнат човек има една и съща генна промяна или мутация. В тези случаи лабораторията знае точното място за търсене на мутацията. Но при синдрома на Alagille всяко семейство обикновено има мутация, която е различна от мутациите на други семейства, въпреки че хората от едно и също семейство споделят една и съща мутация. Това затруднява скрининга, защото не знаем от къде в гена да започнем да търсим мутацията. Подобно на коректор, който търси печатна грешка в книга, лабораторията трябва да прочете всеки екзон, за да види дали съдържа мутация. Понякога е в първата „глава“ или екзон, но понякога може да е в края на гена. Търсенето през целия ген може да отнеме много време.

В повечето случаи учените изследват гена Jagged1 в лабораторията чрез извличане на ДНК от кръвна проба. Съвременните техники са в състояние да идентифицират мутацията Jagged1 при приблизително 70 процента от децата със синдром на Alagille. След като се установи мутация в засегнато дете, родителите и другите членове на семейството могат да се подложат на скрининг на носител.

Тогава пренатална диагностика може да бъде предложена и на семейство. Клетките се събират или чрез амниоцентеза, или чрез вземане на проби от хорионни вилуси и учените тестват феталната ДНК в тези клетки. Докато пренаталната диагностика може да определи дали плодът е наследил мутация, тя не може да определи колко тежки са проявите.

Мутационният анализ започва да се предлага в търговските клинични лаборатории. Наличните видове анализи варират. Някои лаборатории започват да осигуряват цялостно секвениране на гени, което има много висока степен на откриване, но е най-скъпо. В изследователската лаборатория на детската болница процентът на откриване на мутации е над 90 процента (Warthen et al., 2005). Както при всеки тест за мутация, някои пациенти със синдром на Alagille няма да имат мутация, открита от която и да е техника или лаборатория.

Диагноза

Когато първоначално беше описан синдром на Alagille, диагнозата изискваше човек да има оскъдност на жлъчните пътища в допълнение към поне три от петте основни критерия:

  • Холестаза
  • Характерни черти на лицето
  • Вертебрални аномалии
  • Очни аномалии
  • Сърдечни дефекти

Поради успешната идентификация на Jagged1 като ген, който причинява синдром на Alagille, диагностичните критерии са модифицирани. През последните години беше признато, че диагноза може да бъде поставена при човек, който няма всички клинични критерии за синдром на Alagille, но има мутация в Jagged1. Например, по-малко тежко засегнат член на семейството, който не отговаря на клиничните критерии за AGS, но който има същата Jagged1 мутация като тежко засегнат член на семейството, се счита, че има AGS.

Понастоящем в изследователската лаборатория в CHOP е възможно да се идентифицира мутация при повече от 90% от хората, които отговарят на клиничните критерии за AGS. Малцинство (