Урсодезоксихолова киселина

Показания

Използването на урсодезоксихолевата киселина (UDCA) при лечението на чернодробни заболявания датира от повече от сто години, когато за първи път е използвано в традиционната китайска медицина от билкари и лекари. Преди да открие ефективността му при разтваряне на камъни в жлъчката, основното му използване като тоник за черния дроб. [1] [2] Днес има обширни доказателства, които предполагат, че UDCA е от полза при различни видове чернодробна патология. Въпреки това, най-голямото количество данни все още сочи към терапевтичния му ефект при лечението на жлъчнокаменна болест.

член

Жлъчнокаменната болест е често срещано и скъпо струващо храносмилателно разстройство, ако се има предвид броят на болничните и холецистектомиите, извършвани ежегодно в Съединените щати. Това е сложно разстройство, при което както генетичните, така и факторите на околната среда допринасят за чувствителността на болестта. Основното неинвазивно лечение на холестероловите камъни в жлъчката е орална литолиза с жлъчни киселини. Доказано е, че UDCA значително намалява насищането на жлъчния холестерол и намира приложение като алтернатива на холецистектомията при пациенти с жлъчнокаменна болест. [3] Понастоящем жлъчнокаменната болест не е одобрена от FDA индикация за употреба на UDCA.

Билиарната утайка се счита за друга терапевтична цел на UDCA терапията. Това е често срещано явление, причинено от бърза загуба на тегло, бременност и цялостно парентерално хранене. Клинично проучване, при което пациенти с идиопатичен остър панкреатит, приписван на микроскопични камъни в жлъчката или жлъчна утайка, са имали пълно разрешаване на микролитиазата на жлъчния мехур след лечение с UDCA, демонстрирайки терапевтичния му ефект. [4] [1]

UDCA обикновено се използва за лечение на пациенти с първичен жлъчен холангит (известен преди като първична билиарна цироза), имуно-медиирано холестатично чернодробно заболяване, характеризиращо се с разрушаване на интрахепаталните жлъчни пътища. UDCA е единственото лекарство, одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата за лечение на първичен жлъчен холангит. Проучванията показват, че UDCA може значително да забави прогресията на чернодробната цироза при пациенти с ранен стадий на PBC. [5] [6]. В едно проучване вероятността да останете свободни от обширна фиброза или цироза след лечение с UDCA е била 76% и 61%, след като са били лекувани съответно 4 и 8 години. [7] Подобни резултати са наблюдавани и в други проучвания за контрол на случая.

Доказано е, че UDCA има роля при лечението на пациенти с първичен склерозиращ холангит. Използването му в PSC обаче не е дошло без противоречия. Първичната билиарна цироза е рядко, прогресиращо, имуно-медиирано хепатобилиарно заболяване. Понастоящем няма доказана медицинска терапия за пациенти с PSC, но UDCA е установена като терапия от първа линия за страдащите от това състояние. Най-значимите две клинични проучвания на UDCA при PSC са донякъде разочароващи резултати. Едно проучване показва само минимална тенденция към статистически значима полза с умерени дози UDCA, а изследователите прекратяват другото проучване, когато се използва висока доза UDCA поради прекомерни неблагоприятни ефекти. Въпреки липсата на данни относно дългосрочната ефикасност, много експерти все още препоръчват умерени дози UDCA в PSC. Липсата на достатъчно данни относно дългосрочната ефикасност може да обясни защо PSC не е одобрена от FDA индикация за лечение с UDCA. [8]

Съвременните данни също подкрепят лечението с UDCA при интрахепатална холестаза на бременността; уникално заболяване, свързано с бременността, което може да се прояви в края на третия триместър на бременността. Неотдавнашен мета-анализ, който разгледа 12 RCT, включващи 662 пациенти с ICP, UDCA, беше свързан с разрешаване на пруритус, намалени серумни нива на жлъчните киселини и намаляване на серумните нива на аланин аминотрансфераза. Същият мета-анализ също демонстрира намалени неблагоприятни резултати при майката и плода при бременни жени с ICP. [9] Въпреки настоящите данни, FDA не посочва ICP като индикация за лечение с UDCA.

UDCA също е намерил приложение при лечението на муковисцидоза, присаждане срещу заболяване на гостоприемника, включващо черния дроб, отхвърляне на чернодробен алотрансплантат, синдроми на недостиг на жлъчен канал, като жлъчна атрезия и неалкохолен стеатохепатит. Необходимо е обаче да се проведат повече проучвания за определяне на терапевтичния потенциал на UDCA при тези нарушения и FDA не е одобрила лекарството за лечение на тези чернодробни заболявания.

Механизъм на действие

Урсодезоксихолевата киселина действа върху черния дроб чрез различни сложни и допълващи се механизми, включително промени в басейна на жлъчните киселини, служейки като цитопротектор, имуномодулиращо вещество и холеретик. Освен това, UDCA значително намалява насищането на жлъчния холестерол чрез инхибиране на абсорбцията на холестерол в червата и секрецията му в жлъчката, демонстрирано от намалена фракция на холестерола в жлъчните липиди. [1] [3]

Цитопротективният ефект на UDCA се дължи на способността му да предпазва хепатоцитите и холангиоцитите от увреждане, предизвикано от жлъчните киселини. Жлъчните киселини стимулират образуването на реактивни кислородни видове, които предизвикват възпалителни процеси и холецистит. [10] Данните сочат, че жлъчните киселини увреждат клетките, причинявайки митохондриална дисфункция. UDCA предлага цитопротекция в чернодробния епител чрез запазване на клетъчни структури, включително плазмени мембрани и митохондрии, като същевременно стимулира антиапоптотични пътища. Освен това UDCA може да попречи на клетките на Kupffer, пребиваващите макрофаги в черния дроб, да генерират реактивни кислородни видове, като по този начин намалява нивото на оксидатен стрес в хепатоцитите. [3] [11]

Терапевтичните концентрации на урсодезоксихолевата киселина могат да изместят концентрацията на жлъчните киселини от хидрофобност към хидрофилност. [12] Доказано е, че хидрофобните жлъчни киселини, включително дезоксихолевата киселина и хенодеоксихолевата киселина, имат токсичен ефект върху хепатоцитите чрез увеличаване на пропускливостта на клетъчната мембрана и индуциране на апоптоза. Има предположения, че UDCA конкурентно измества ендогенните жлъчни киселини на нивото на абсорбция на илеума или нивото на хепатоцитите, като по този начин намалява концентрацията на токсични хидрофобни жлъчни киселини, като същевременно увеличава абсорбцията на хидрофилни жлъчни киселини. [4] В зависимост от дозировката, UDCA и неговите конюгати представляват приблизително 19 до 64% ​​от общите жлъчни жлъчни киселини. [3]

Холеретичният ефект на UDCA се дължи на способността му да индуцира секреция на жлъчни киселини. Този ефект е сравним с ендогенните жлъчни киселини; без потенциална токсичност обаче, което го прави полезен при лечение на холестатични разстройства. Всъщност предишни проучвания показват, че при пациенти с първична билиарна цироза и първичен склерозиращ холангит, UDCA терапията подобрява скоростта на екскреция и времето за преминаване на аналози на жлъчните киселини. [4] [13] UDCA индуцира везикулозна екзоцитоза в холестатичните хепатоцити чрез индиректно повишаване на вътреклетъчните нива на калций. При животински модели е показано, че високите нива на вътреклетъчен калций стимулират транспортните протеини и везикулозната екзоцитоза. [4] [14] Други предложени механизми зад индуцирана от UDCA холереза ​​включват модулация на мембранни транспортни протеини, като хлорид-бикарб анионообменник (AE2), за който е установено, че е намален в билиарния епител на пациенти с PBC. Установено е, че приложението на UDCA повишава регулирането на експресията на AE2 транспортер в сравнение с плацебо групата [4] [15].

Доказано е също, че UDCA има имуномодулиращ ефект върху хепатоцитите. При плъхове с екстрахепатална обструкция, причинена от лигиране на жлъчните пътища, изследователите наблюдават повишена чернодробна експресия на основни антигени от клас I на хистосъвместимост (MHC). По същия начин, пациентите с холестаза, резултат от първична билиарна цироза, имат еднаква аберативна експресия на MHC клас I антигени върху хепатоцитите и клетките на жлъчните пътища. Експресията на тези антигени може да доведе до имунно-медиирано унищожаване от активирани лимфоцити, причинявайки чернодробно увреждане. Доказано е, че UDCA намалява експресията на антигени от клас I при няколко холестатични чернодробни нарушения. [16]

Администрация

Урсодезоксихолевата киселина е филмирана таблетка, достъпна за перорално приложение. Абсорбцията на лекарството се засилва от други жлъчни киселини, поради което се препоръчва лекарството да се приема по време на хранене с храна, за да се улесни жлъчната секреция от жлъчния мехур. [17]

Неблагоприятни ефекти

Урсодезоксихолевата киселина е предимно добре поносимо лекарство. В повечето клинични проучвания диарията е най-честата нежелана реакция, наблюдавана по време на лечението с UDCA при пациенти с жлъчнокаменна болест, с докладвана честота от 2 до 9%. Механизмът зад този страничен ефект е неясен. Изследователите обаче предполагат, че бактериалното превръщане на UDCA в хенодеоксихолова киселина, която служи като мощно секреторно вещество, може да има значителен принос за този страничен ефект. При пациенти с първична билиарна цироза, болката в корема в десния горен квадрант е най-честата съобщена нежелана реакция. Съществуват съобщения и за кожни реакции при тези с първична билиарна цироза. Най-честата дерматологична проява е обостряне на сърбеж, въпреки че в други проучвания UDCA демонстрира ефективност при облекчаване на сърбеж при пациенти с PBC. [18]

Противопоказания

Употребата на урсодезоксихолева киселина е противопоказана при пациенти с обструктивна холестаза поради потенциален риск от нарушаване на целостта на жлъчните пътища. Също така UDCA не е получил одобрение за употреба в ранна бременност поради недостатъчни данни относно риска от UDCA върху плода през първия триместър на бременността. [19]

Мониторинг

Има ограничени данни за терапевтичния индекс на урсодезоксихолевата киселина. Повечето данни обаче предполагат, че UDCA в дози от 5 до 25 mg/kg изглежда безопасна и добре поносима. При пациенти с PBC се предпочита доза от 13 до 15 mg/kg. Дозата от 10 до 15 mg/kg, използвана в повечето големи проучвания, е била предимно за разтваряне на камъни в жлъчката. [20]

Токсичност

Доказано е, че UDCA има потенциално токсични молекулни свойства. UDCA се разпада на токсична литохолова киселина. След като се абсорбира в тънките черва, UDCA претърпява чернодробна конюгация. Освен конюгацията, UDCA не изпитва допълнително разграждане от черния дроб или чревната лигавица. Той се окислява или редуцира, като се получава или 7-кето-литохолова киселина, или литохолова киселина. Литоловата киселина може да бъде токсична за чернодробните клетки и дори да причини чернодробна недостатъчност при тези с нарушена сулфация. Това също води до сегментно нараняване на жлъчните пътища, хепатоцитна недостатъчност и смърт. [21]

Подобряване на резултатите на здравния екип

Използването на UDCA изисква мониторинг от фармацевта в тандем с предписващия клиницист (MD, DO, NP, PA). Въпреки че лекарството е безопасно, то може да обостри сърбежа и да причини дискомфорт в корема. Фармацевтът трябва да уведоми клинициста, ако нежеланите реакции станат непоносими. Кърменето може да оцени терапевтичната ефективност и нежеланите събития при последващи посещения, което е особено важно, ако лекарството се използва извън етикета, и да докладва за това на останалата част от екипа. Тъй като повече данни относно индикациите и употребата на UDCA стават достъпни от текущите изследвания, всички членове на междупрофесионалния здравен екип трябва да поддържат актуалност, за да могат оптимално да водят до резултатите на пациентите. [Ниво 5]